Guía completa sobre los tipos de Hepatitis y sobre cómo prevenirla

HEPATITIS A.

La infección con el virus de hepatitis A, virus ARN no capsulado perteneciente a la familia Picornavirus, fue hasta la primera década del siglo XXI, la etiología predominante de la hepatitis fulminante en niños en Argentina.

De acuerdo a las diferentes experiencias, coincidía el neto predominio de la infección con el virus A en niños menores de 10 años tanto en hepatitis aguda como en la forma fulminante, un patrón característico de las zonas de endemicidad intermedia a alta como lo fue nuestro país previo a la introducción de la vacuna en el Calendario Nacional en junio de 2005.

Situación epidemiológica en Argentina, en Latinoamérica y países de baja incidencia de enfermedad.

 

– En Argentina
  • Los datos del SINAVE mostraban una tasa promedio país para el año 2003 de 72/100.000 con diferencias según área.
  • En el grupo de 1 a 5 años, los niños de buen nivel socioeconómico presentaron una prevalencia de anticuerpos de alrededor del 20%, mientras que a igual edad, la prevalencia en el grupo de mal medio fue del 42%.
  • En Argentina, previo a la introducción de la vacuna, existían áreas de baja endemicidad, como Capital Federal, donde a través de estudios seroepidemiológicos en menores de 10 años, se registraron prevalencias puntuales del 29,4%, alternando con zonas de endemicidad intermedia, como Rosario, y otras de alta endemicidad, por ejemplo Tucumán, donde superó el 80% para ese grupo etario.
  • En 1997 se efectuaron estudios en Córdoba y Capital Federal, la prevalencia global fue del 67% con diferencias según nivel socioeconómico.
  • En la Ciudad de Mar del Plata, Provincia de Buenos Aires, en el año 2001 se documentaron áreas de endemicidad baja de acuerdo a la condición socioeconómica y acceso a servicios
  • En el año 2003 las defunciones según edad de la República Argentina fueron de 302.064 casos. De estos 15.130 correspondieron a menores de 15 años de edad (5%). En el mismo período la cantidad de defunciones por grupos de edad, según causas seleccionadas, fue de 189 pacientes para hepatitis virales, de los cuales 10 casos ocurrieron en menores de 15 años para ambos sexos (5.29%).

De estos 10 pacientes, 7 se presentaron en el grupo de 5 a 14 años (5 niños de 5 a 9 años), 2 en el grupo de 1 a 4 años (2 años) y 1 menor de 1 año. La distribución por sexo fue 50% para cada uno. Entre las causas, 4 casos fueron debidos a hepatitis aguda A y 4 hepatitis virales no especificadas, ambas sin coma hepático.

Las tasas mostraron una disminución global, con variantes según provincias, a partir de la introducción de la vacuna en el Calendario Nacional en 2005, aun cuando no se hubieran alcanzado rápidamente altas coberturas. Ya en 2006 y 2007 sobre todo, la diferencia de tasas de incidencia de enfermedad es significativa. Según datos del Programa Nacional de Inmunizaciones el número de casos reportados en el año 2005 (27.621) es significativamente inferior a 2004 (62.498).

  • Según datos del Ministerio de Salud se produjeron los siguientes brotes a partir de 2005:
  • En el año 2005 (marzo) 44 casos en General Pinto y en diciembre 14 casos en José Feliciano.
  • En el año 2006 (Julio) se presentaron 14 casos en una escuela de SanMartín de los Andes.
  • En 2007 fueron denunciados 3 brotes: 1º 3 casos en Viedma (junio), 5 casos en Villa Regina en Septiembre y 3 casos más en 9 de Julio en Noviembre. Ninguno de estos pacientes había recibido la vacuna hepatitis A.
  • En el 2008 fueron notificados 25 casos en Tucumán en marzo, Tampoco habían recibido la vacuna.
  • El número de trasplantes por hepatitis A fulminante descendió bruscamente a partir de la incorporación de la vacuna en el Calendario Nacional.
  • No hubo casos de trasplante hepático por hepatitis A fulminante en niños argentinos desde el año 2008.

Datos del Ministerio de Salud, publicados en 2011, muestran también que luego de la introducción de la vacuna, los casos variaron del grupo de 5 a 9 años en 2007 a 15 a 44 años en 2010. Esto no pudo haber sido explicado en tan poco tiempo sino por la vacunación universal, ya que a la fecha todos los niños menores de 10 años pudieron haber recibido la vacuna gratuita como parte del Calendario Nacional.

La circulación del virus de hepatitis A (genotipo I, subgenotipo IA) no ha sufrido modificaciones por la introducción de la vacuna y son estos, los que se encuentran en estudios realizados en ríos argentinos desde 2005 a 2012. Ello representa de alguna manera también la posibilidad de adquirir la enfermedad a partir de aguas contaminadas a la población susceptible (no vacunados en Argentina o viajeros de otros países susceptibles). Los estudios ambientales pueden también contribuir a monitorear el impacto de la introducción de la vacuna en el país.

La tendencia declinante de casos confirmados de hepatitis A en 2016 y 2017 en

Argentina muestra la cantidad de 3 casos confirmados para el primer semestre de 2017, según el Boletín Integrado de Vigilancia Nº 366 del Ministerio de Salud, del año 2017.

– En Latinoamérica:

En Latinoamérica debemos considerar que no todos los estudios se han realizado en poblaciones homogéneas. Los mayores cambios en la seroprevalencia de hepatitis A se deben a mejoras en el sistema de servicios públicos tales como provisión de agua potable y adecuada eliminación de excretas.

Latinoamérica tiene una población de más de 500 millones de habitantes, con una tasa de incidencia de notificación de enfermedad de 40-50/100.000 habitantes. La endemicidad es intermedia en el Cono sur, en países donde no se ha introducido la vacuna, y alta en la zona tropical.

Hace algunos años se publicaron datos de alta endemicidad en Guatemala, Salvador,

Ecuador, Bolivia y República Dominicana, mientras que otros países mostraron una transición a endemicidad intermedia tales como México, Costa Rica, Colombia

Venezuela. Argentina, Chile y Uruguay previo a la introducción de vacuna en los dos primeros se consideraban como países de endemicidad intermedia. Un trabajo de

Uruguay de hace algunos años muestra que la prevalencia global de infección por HAV en los niños de 2 a 14 años y en adultos de 18 a 49 años de Montevideo muestra un patrón intermedio con diferencias directamente relacionadas a la edad y a las condiciones sanitarias de la población. Se detectó la existencia de una población de niños con baja prevalencia y riesgo aumentado de contraer la enfermedad en contacto con otro grupo que presenta una elevada circulación del virus. En el caso de las personas adultas es mayor la prevalencia en los manipuladores de alimentos, grupo considerado de riesgo.

En Latinoamérica se calcula que la cantidad de casos estimados puede rondar de 200.000 a 250.000 casos anuales, con una proporción de casos fulminantes de 0,3- 0,4% en pediatría.

En Panamá donde se introdujo la vacuna en forma universal con dos dosis en abril de 2007, muestra una reducción del 82% de todas las hepatitis (hepatitis A y sin especificar) luego de la introducción de la misma en todos los grupos etarios. En la vigilancia epidemiológica hospitalaria realizada entre 2009 y 2011, los casos de hepatitis A documentados dentro del grupo que debiera haber sido vacunado, no estaban vacunados.

Algunos países como Uruguay, ya introdujeron la vacuna contra hepatitis A en 2 dosis:

15 y 21 meses. Colombia también introdujo la vacuna en su calendario. Paraguay aplica 1 dosis. Otros lo están evaluando, y es probable que nuestro continente sea un destinatario adecuado de la prevención de la hepatitis A por vacunas, debido a su condición epidemiológica. Brasil ya cuenta con estudios de costo-efectividad a favor de su introducción, lo mismo que México.

Es probable que la disponibilidad de vacuna y su menor costo a través de los años, cambie el concepto de a quién debe ser dirigida la misma en el contexto de un programa nacional. Si consideramos los países de mediana endemicidad como casi toda Latinoamérica, estos sean particularmente países destinatarios de la vacunación universal, como bien resultó en la Argentina en primera instancia. Los países de alta

endemicidad tienen la mayoría de las infecciones en edades tempranas donde el porcentaje de complicaciones y hepatitis fulminante es menor. Probablemente en estos países la introducción de la vacuna sea muy costosa en relación a otras intervenciones de salud. No obstante hay algunos países en los que su mejoría en el estado sanitario lleva las áreas de alta incidencia a mediana incidencia y en éstos debe considerarse la introducción de la vacuna en Calendario Nacional. Son ejemplos que ya han hecho su aporte al respecto, países como India.

– En países de baja incidencia de la enfermedad:

En los países de baja incidencia, ya tampoco se puede aceptar que parte de su población adquiera la enfermedad, cuando verdaderamente existen factores de riesgo.

Holanda es un ejemplo en ello, donde los habitantes de segunda generación de inmigrantes adquieren la enfermedad cuando van de vacaciones a tierras de sus padres en África o Turquía, por ejemplo. Este es un target que debe ser tenido en cuenta al momento de diseñar las políticas de salud, cuando se cuenta con una buena herramienta de prevención.

En Europa en general, la vacuna contra hepatitis A se indica en casi todo el continente en los grupos de riesgo, y en 2 regiones geográficas como Cataluña (España) y Puglia (Italia) se indica en forma universal y gratuita. Grecia, a partir de 2008, es el único país que la tiene en forma universal y gratuita. Sin embargo, la crisis económica y las tasas de esta enfermedad, que afectan prioritariamente a algunas zonas en relación con otras, pusieron en duda la continuidad de esta política en ese país. Como alternativa, se sugiere: vacunar los grupos de alto riesgo, vacunación universal en áreas de mayor incidencia y en campos de refugiados, educación para el viajero, incremento de las medidas de prevención para contaminación alimentaria de pescados principalmente. Polonia la tiene en forma universal también, pero no es gratuita. Israel, es el país con mayor duración de un programa de vacunación universal. En el programa de seguimiento de 20 años de tasas de incidencia de enfermedad (2003-2012), la introducción universal de la vacuna a los 18 y 24 meses sin catch up, mostró pocos años después, una reducción significativa de las tasas en todos los grupos etarios, clasificados en menores de 1 año, de 1 a 4 años, de 5 a 9 años, de 10 a 14 años, de 15 a 44 años y mayores de 45 años. Los no vacunados se beneficiaron de protección de rebaño, incluyendo los menores de 1 año. El seguimiento de estos datos fue publicado en 2015.

La experiencia de Cataluña, vacunando a los preadolescentes a partir de 1998, mostró también reducción de tasas de la enfermedad, incluido niños como protección de rebaño. Otros países, con tasas de baja incidencia, ponen énfasis en la vacunación de los nativos y sus familias que viajan al exterior a países endémicos de hepatitis A, tales como Escocia, Holanda, etc.

Para la Argentina, luego de la introducción de la vacunación universal gratuita en el Calendario Nacional:

  • Las tasas de incidencia de notificación en los años 2008-2009 se asemejaron a las de Israel, a tres años de haber introducido la vacuna en su calendario nacional, y aun habiendo partido de tasas elevadas.
  • No hay provincias que tengan tasas de más de 15 casos/100.000 habitantes en 2009, cuando en el año 2004, previo a la introducción de la vacuna al Calendario Nacional en forma universal en la infancia, las tasas fueron mayores de 70/ 100.000 y en algunos casos mucho más elevadas.
  • Las notificaciones pueden no tener la misma rigurosidad en todas las jurisdicciones. Depende también de poder realizar bloqueos desde el sector público (aumenta la notificación).
  • La falla hepática fulminante por hepatitis A, se ha reducido significativamente, lo que representa una manera indirecta de medir el impacto de la introducción de la vacuna en el Calendario Nacional en 2005.
  • La tendencia en la notificación de casos de hepatitis A en los últimos años es significativamente a la baja, si bien aún ocurren brotes esporádicos en poblaciones no vacunadas.
Debemos recordar que:
  • La infección por el virus A fue la etiología predominante de la hepatitis fulminante en niños en nuestro país.
  • De acuerdo a las diferentes experiencias, coincide el neto predominio de la infección con el virus A en niños menores de 10 años tanto en hepatitis aguda como en la forma fulminante, un patrón característico de las zonas de endemicidad intermedia a alta. Esto se modificó abruptamente luego de la introducción de la vacuna al Calendario Nacional en 2005.
  • El trasplante hepático es un recurso escaso y de alto costo, aplicable solo en algunos casos. La experiencia mostró la prácticamente intervención del mismo por esta causa a partir de 2008.
– En Latinoamérica:
  • En países en vías de desarrollo, donde la enfermedad es altamente endémica, las mejoras en las condiciones de vida de la población han generado un desplazamiento de la enfermedad a niños de mayor edad, adolescentes y adultos.

Esto ha ocurrido particularmente en Latinoamérica las últimas dos décadas.

  • Este desplazamiento lleva a mayor susceptibilidad de la enfermedad en los adultos, donde las complicaciones son mayores.
  • Estudios recientes en Brasil muestran prevalencia de 46% para los grupos de 10-14 años de edad y 64% para el grupo de 15-19 años, lo que sugiere la posibilidad de adquisición de esta enfermedad en la adolescencia. Debido a la dificultad de realizar estudios de prevalencia poblacionales, fue en Brasil (Pantanal) donde se probó test utilizando saliva estandarizado para búsqueda de Ac anti hepatitis A. Los resultados mostraron prevalencia de 47,8% en niños de 0-10 años, 84% en población de 11 a 20 años y91,9% en mayores de 21 años, lo que puede representar una alternativa para estudios epidemiológicos en comunidades específicas.
  • Se observan asimismo marcadas diferencias en la seroprevalencia esta enfermedad en regiones con menores condiciones socio-sanitarias aún dentro del mismo país, como muestran estudios de Argentina, Bolivia y Brasil.
  • Panamá, Uruguay y Colombia introdujeron la vacuna de hepatitis A como vacunación universal gratuita en sus calendarios nacionales.
– En el mundo

Otros países, fuera de Israel por un lado y Latinoamérica por otro, están considerando la introducción de la vacuna para mejorar la salud de la población pediátrica de estos.

Los estudios de seroprevalencia en diferentes grupos, como los que publicó recientemente Jordania (2015). Estos por otra parte sirven para evaluar exactamente las poblaciones de mayor riesgo.

 

Caracteres del agente y sus aspectos epidemiológicos

Agente etiológico

El HAV es un virus ARN no capsulado perteneciente a la familia Picornavirus. Se identificó un único serotipo. Las diferentes cepas de este serotipo, (HM175, CR326, MS-1, SD11, HAS15…) aisladas de individuos de diferentes regiones del mundo, son muy similares y reaccionan igualmente con anticuerpos monoclonales. El virus se excreta por materia fecal; identificándose a partir del periodo de incubación y en la fase sintomática temprana, se detecta hasta el periodo inicial de la ictericia. Es lábil al calor, inactivándose a 60° C, resiste al congelamiento y sobrevive hasta 1 mes en materiales desecados y hasta 1 año en medio líquido. El daño a los hepatocitos es causado por los L-T Killer que atacan las células infectadas con el virus.

Formas de transmisión de la enfermedad

El virus de hepatitis A tiene como huéspedes los humanos y los primates. La transmisión de este virus se realiza:

  • Por contacto persona a persona, lo que comúnmente se llama transmisión fecaloral.
  • Por ingestión de alimentos o agua contaminada, lo que puede provocar brotes.

Debemos tomar en cuenta que en Argentina, donde la vacunación ha disminuido enormemente las tasas de incidencia de enfermedad, aún se observa la circulación del virus, tal como fue estudiado en 5 ríos del país y publicado recientemente por Blanco Fernández y colaboradores.

  • Por exposición con sangre contaminada, que es mucho más rara y de menor proporción.

Periodo de incubación

El periodo promedio de incubación es de 1 mes con un rango de 15 a 50 días. El periodo de incubación es más prolongado en niños, quienes tienen mayor cantidad de virus. El virus se comienza a excretar en heces 1 a 2 semanas antes del comienzo de los síntomas clínicos.

Manifestaciones clínicas

La infección por el virus de la hepatitis A ocurre en forma asintomática en alto porcentaje de niños y esta característica de presentación se relaciona directamente con la edad. Según la edad el predominio de las formas asintomáticas es de 70% en menores de 6 años y 30% en niños mayores y adultos.

En el caso de las formas sintomáticas de hepatitis A, luego de la incubación el periodo prodrómico suele presentarse como cuadro gastrointestinal o pseudo gripal. La duración es de 1 semana a 10 días. Al examen es orientadora la presencia de dolor en hipocondrio derecho, y con frecuencia moderada hepatomegalia. El periodo de estado o ictérico se caracteriza por la presencia de coluria e ictericia de piel y mucosas, al comienzo poco manifiesta, con hipo o acolia. La duración total es de 2 a 3 semanas en las formas comunes, que representan la gran mayoría de los casos. Es común hallar hepatomegalia, que se registra en el 85% de los casos, así como dolor del hipocondrio derecho, y esplenomegalia en el 5 a 15% de los casos. Se puede acompañar de anorexia, astenia, fiebre y prurito. La acolia solo se presenta en los mayores de 6-7 años, en los niños de menor edad podemos solo encontrar un ascenso de enzimas hepáticas en el laboratorio.

En la convalecencia se recupera el estado general, en forma gradual. El 60 – 70% de los pacientes normalizan los test de función hepática en dos a tres semanas. En el 90% de los niños las pruebas de función hepática se normalizan dentro de los 3 meses, aunque hasta el 10 o 15% de los niños pueden presentar anormalidades bioquímicas entre 6 meses y 1 año.

Los niños sintomáticos pueden cursar con o sin ictericia. Los signos y síntomas de la forma anictérica son semejantes a los de la ictérica, aunque pueden ser de menor intensidad y duración.

La hepatitis fulminante es una complicación rara de la enfermedad, pero lo suficientemente grave como para requerir en algunos casos trasplante hepático.

Epidemiología

El virus es de distribución universal con grandes diferencias de incidencia en las diferentes regiones del mundo y a su vez también en un mismo país.

Según la OMS las áreas de incidencia de la enfermedad se clasifican en:

Alta incidencia: los casos ocurren en los primeros años de vida cuando los niños han perdido la protección de los anticuerpos maternos. Dada esta situación, la mayoría de los casos cursan en forma asintomática por lo que hay una endemia alta y sostenida.

Una población se considera de alta endemicidad cuando más del 80% de los menores de 10 años presenta IgG anti-HAV en suero.

En estas áreas no es habitual la aparición de brotes ya que los casos de hepatitis A ocurren tempranamente y es habitualmente asintomática. Las familias que viven en estas áreas son de bajo nivel socioeconómico, con dificultades de acceso a la provisión de agua potable y adecuada eliminación de excretas. Los países del África muestran alta endemicidad con infección dentro de los primeros años de vida y escasos recursos disponibles para inversión en salud La Organización Mundial de la Salud considera hasta el presente, que en estas regiones la vacunación masiva no estaría indicada.

Incidencia intermedia: en estas áreas los casos ocurren en los niños preescolares o escolares, la aparición de brotes es habitual ya que coexisten niños con regular o mal medio socioeconómico (fuentes de infección activa) con otros de mejor situación socioeconómica (generalmente susceptibles), medida ésta por la posibilidad de acceder a agua segura y adecuada eliminación de excretas.

Una población se considera de endemicidad intermedia cuando se encuentra el 80% de positividad de IgG anti HAV a los 25 años de edad.

Los brotes epidémicos, se producen cada 5 a 10 años. Situaciones que generan irregularidades en el suministro de agua y saneamiento, favorecen estos brotes. La OMS considera que en estas áreas, junto con una política de saneamiento ambiental debería considerarse la vacunación en la población infantil.

Baja incidencia: los casos ocurren en niños adolescentes o adultos jóvenes que al vivir en condiciones socioeconómicas más favorables, llegan a esta edad como susceptibles.

Una población se considera de baja endemicidad cuando se encuentra más del 80% de IgG anti HAV positivos en los mayores de 50 años.

La aparición de brotes no es habitual ya que los casos son adecuadamente diagnosticados y controlados evitando la diseminación del virus.

La OMS consideraba que la política de vacunación debe estar dirigida exclusivamente a grupos de riesgo. La efectividad de la vacuna y los menores costos de la misma, obligando a revisar esta indicación. Algunos países ya han introducido la vacuna en forma universal.

Argentina, previo a la introducción de la vacuna contra la hepatitis A, era considerado un país de endemicidad intermedia, con grandes áreas de alta endemicidad y otras de baja endemicidad. Muchos de los casos notificados como sin especificar corresponden a casos de hepatitis A (aproximadamente 95%) ya que en ellos no ha podido establecerse un diagnóstico confirmatorio por laboratorio o nexo epidemiológico. La situación epidemiológica se modificó sustancialmente a partir de la vacuna. Las coberturas de vacunación, si bien no homogéneas en el país, fueron creciendo rápidamente a partir de la introducción de la vacuna universal en la infancia

Tratamiento

Hasta la fecha, no hay ningún tratamiento específico para la hepatitis A. Los síntomas suelen remitir lentamente, a lo largo de varias semanas o meses, por lo que únicamente en algunas situaciones (pacientes gravemente enfermos) son necesarias medidas de soporte hasta la resolución de la fase sintomática. Solo en los casos más agudos los pacientes deberán ser hospitalizados para asegurar tratamiento sintomático, equilibrio nutricional y descanso. Obviamente, deben retirarse todos los medicamentos hepatotóxicos (como el paracetamol y algunos antieméticos) y, en particular, el alcohol; tal restricción se aconseja mantenerla incluso tras superar la enfermedad.

Prevención

Agente inmunizante

Las vacunas hepatitis A son vacunas a virus inactivados. Las vacunas disponibles en nuestro medio son:

  • Cepa viral HM175: la actividad antigénica es referida a un enzimoinmunoensayo (ELISA), siendo entonces expresada en Unidades ELISA (UE). La cepa viral crece en MRC-5, es inactivado luego con formalina y adsorbido en hidróxido de aluminio. Tiene 2-fenoxietanol como preservativo. Cada dosis pediátrica es una solución que contiene al menos 720 UE y la dosis para adultos 1.440 UE del antígeno HAV.
  •  Cepa viral CR326: el virus es purificado en sobrenadante de los cultivos en células MRC-5. La actividad está referida en unidades de radioinmunoensayo teniendo la dosis pediátrica 25 U, que contienen 400 nano gramos de virus adsorbido en 300 μg de aluminio. No tiene ésta última preservativos.
  • Cepa viral GBM: esta cepa ha sido aislada de pasajes en células de riñón humano y luego en chimpancé. La vacuna se produce en células diploides humanas MRC-5. El antígeno es inactivado con formalina y adsorbido con hidróxido de aluminio en dosis de 80 U y 160 U.
  • Cepa viral RG-SB: consiste en una formación de esferas lipídicas (liposomas) que trasportan el virión de la hepatitis A y los antígenos potenciadores del virus de la Influenza, es decir es una vacuna virosómica constituida por virus ensamblados en una estructura lipoproteica. La hemaglutinina del virus de la Influenza actúa como adyuvante. Contiene como mínimo 500 unidades RIA de antígeno de HAV.

Conservación: la vacuna se debe conservar entre 2º y 8º C en la parte central de la heladera. No debe congelarse ni exponerse a la luz.

Indicaciones

Considerando los países como la Argentina y Latinoamérica de mediana endemicidad con regiones de alta endemicidad (siempre hablando del periodo previo a la introducción de la vacuna, la indicación universal de la vacuna a partir del año de vida dependerá de la magnitud del problema, prioridades sanitarias del país, percepción de la gravedad del problema por el equipo de salud y la comunidad, costo-efectividad de la vacuna que incluye las acciones derivadas de la falta de vacunación (atención de pacientes con falla hepática aguda y trasplante), la factibilidad económica de destinar recursos públicos a la prevención y la fortaleza de los Programas Nacionales deInmunizaciones. Argentina decidió incorporar la vacuna en forma universal en mayo de 2005.

La vacuna puede ser indicada a partir de los 12 meses de vida. En edades más tempranas pudiera ser interferida por los anticuerpos maternos de pasaje tras placentario en madres inmunes a la enfermedad.

Los grupos de riesgo en un país o región de baja endemicidad (que corresponden a los países desarrollados) deben recibir la vacuna contra la hepatitis A en caso de:

  • Viajeros a áreas de alta o mediana endemicidad (ver profilaxis pre-exposición)
  • Pacientes con enfermedad hepática crónica. Estos pacientes corren el riesgo de desarrollar una hepatitis A con mayor morbilidad que en la población general. En la Ciudad de Buenos Aires, la aplicación de la vacuna para estos grupos, con determinación de serología previa está garantizada en forma gratuita por la Ley 629/01 reglamentada por el Decreto 2808/04 en enero de 2004.
  • Drogadictos.
  • Conductas sexuales de riesgo.
  • Riesgo ocupacional: personal médico (especialmente en áreas pediátricas y de laboratorio) En nuestro país se recomienda la vacunación con serología previa.
  • Personal que trabaja en jardines maternales y jardines de infantes.
  • Instituciones penitenciarias: empleados y residentes.
  • Trabajadores de la salud: como recomendación general está indicado en brotes como profilaxis post-exposición (esta situación no corresponde en un país como el nuestro donde la mayoría de la población adulta tiene anticuerpos contra la hepatitis A) En estos casos la indicación debe realizarse con criterio individual.
  • Personas que manipulan alimentos (en instituciones tales como hospitales, centros de salud y educación. En los países de baja endemicidad para hepatitis.

A los brotes de transmisión alimentaria se asocian a la contaminación de alimentos no cocidos por parte de un individuo que está cursando la enfermedad. La indicación de la vacuna en este tipo de personal dependerá de la naturaleza del alimento, las características demográficas, la duración promedio del empleo y del número de personas que manipulan los alimentos.

  • Personal de limpieza de servicios sanitarios de instituciones de salud y educación.
  • Trabajadores de sistemas cloacales.
  • Personas con enfermedades tales como hemofilia que reciben concentrados de factores tratados con solventes-detergentes.
  • Personas VIH positivas.
  • Huéspedes inmunocomprometidos en general.

Aún en países desarrollados con baja endemicidad, tales como Estados Unidos, los resultados luego de la introducción de la vacuna en forma universal, han disminuido también las tasas de incidencia de notificación de la enfermedad de manera significativa. La experiencia del estado de Nevada es elocuente con respecto a ello.

Esquema. Vía y dosis.

La vacuna contra la hepatitis A puede administrarse a partir del año de vida (coincidente con el momento de la de ambulación), por lo que la aplicación de la misma corresponde en la región deltoides por vía intramuscular.

Es preferible completar el esquema con la misma marca comercial, no obstante es aceptable el intercambio de vacunas en caso de faltante de la misma.

Cuando se utiliza la vacuna contra hepatitis A exclusivamente, las dosis recomendadas son 2. La última aumenta brevemente la eficacia, pero garantiza la inmunidad a largo plazo.

Cuando se utiliza la vacuna contra la hepatitis A combinada con la vacuna contra hepatitis B en el mismo vial, las dosis a utilizar tanto en la presentación pediátrica como de adultos son tres.

Cuando se interrumpe el esquema de vacunación debe completarse con las dosis faltantes, no importando el tiempo transcurrido entre dosis.

 

Vacunas anti-hepatitis A disponibles.

Vacuna Edad Dosis Esquema
Cepa viral HM 175 * 1-18 años

≥ 19 años

 

720 UE **

1440 UE

 

0-6 a 12 meses

0-6 a 12 meses

 

Cepa viral CR326 1-17 años

≥ 18 años

 

25 U

50 U

 

0-6 a 18 meses

0-6 a 18 meses

 

Cepa viral GBM 1-17 años

≥ 18 años

 

80 U

160 U

 

0-6 a 12 meses

0-6 a 12 meses

 

Cepa viral RG-SB ≥ 1 año 500 RIA 0-6 a 12 meses

 

 

* Está disponible también en forma combinada con vacuna contra hepatitis B.

** Si por disponibilidad de dosis es necesario utilizar la forma de presentación de 720 UE en la población ≥ 19 años, el esquema consiste en 3 dosis con intervalo 0-1-6 a 12 meses.

El esquema de 2 dosis garantiza la inmunidad a largo plazo. Esta es la razón principal de este esquema para un plan completo de vacunación. Hay estudios que demuestran mayor costo-efectividad con un esquema de 2 dosis a nivel poblacional, comparado con 1 dosis o ninguna dosis, en un país con las características epidemiológicas de la Argentina en particular y de Latinoamérica en general.

Administración con otras vacunas: la vacuna contra la hepatitis A puede ser administrada simultáneamente con otras vacunas, pero en sitio de inyección diferente.

Está disponible una vacuna hepatitis A combinada con hepatitis B (presentación para uso pediátrico y para adultos).

Dosis y Esquemas de administración de vacuna combinada hepatitis A y B.

Edad * Dosis Esquema
1-15 años

 

360 UE para hepatitis A

10 μg para hepatitis B

0-1-6 meses

 

≥ 16 años

 

720 UE para hepatitis A

20 μg para hepatitis B

0-1-6 meses

 

* Según laboratorio productor.

 

Inmunogenicidad y eficacia clínica

La aplicación de la 1ª dosis de vacuna muestra una seroconversión de 88-93% a los 15 días y de 94-99% al mes. La inmunidad de la vacuna 30 días después de aplicada la 2ª dosis es del 100%. Las diferentes vacunas contra hepatitis A tienen similar inmunogenicidad.

La efectividad de la vacuna en situaciones clínicas de brote o epidemia es del 94 al 100%.

La inmunoglobulina M puede ser detectada en los primeros 15 días de aplicación de la vacuna. No ha sido detectada más allá del mes de la aplicación de la misma.

La respuesta de la vacuna en los pacientes inmunocomprometidos incluidos los pacientes VIH puede ser sub-óptima.

La inmunogenicidad puede ser menor con la administración simultánea de gammaglobulina, pero esta situación parece no ser clínicamente relevante. En el caso de ser necesario la aplicación simultánea de vacuna + gammaglobulina, debe aplicarse la dosis mínima de esta última: 0,02 ml/kg de peso.

Efectos adversos

Como vacunas virales inactivadas, tiene escasos efectos adversos generalmente leves y de corta duración.

  • Locales: los efectos adversos locales incluyen dolor y/o tumefacción en el sitio de inyección que ocurren generalmente dentro de los 3 días de aplicada la vacuna. Estos son más frecuentes en adultos que en niños. En adultos, la induración en el sitio de inyección puede ocurrir en más del 50% de los casos.
  • Generales: el efecto adverso más referido son las cefaleas (14%) y malestar general (7%) en adultos. En niños puede agregarse dificultades para la alimentación. También han sido referidos náuseas, vómitos y mareos con resolución en pocos días.
  • Efectos adversos graves: es de destacar que los potenciales efectos adversos graves de la vacuna contra hepatitis A denunciados en la etapa postcomercialización de la misma, lo han sido en el marco de aplicación simultánea con otras vacunas en un 30% de los casos. Para aquellos efectos adversos coincidentes con la aplicación de la vacuna, la tasa de incidencia de enfermedad grave tal como síndrome de Guillain-Barré no es superior a la tasa de incidencia de esta enfermedad en la población, lo cual no implica ningún riesgo atribuido a la vacuna.

Contraindicaciones

Se contraindica la vacuna si existiera una reacción alérgica grave posterior a una dosis previa o a sus componentes (Ej.: aluminio, fenoxietanol)

Precauciones:

  • Enfermedad aguda moderada o grave con o sin fiebre.
  • Embarazo. No hay datos de seguridad de la aplicación de la vacuna en el embarazo, pero al ser una vacuna inactivada el riesgo se considera bajo o nulo, si por razones epidemiológicas es importante evitar la enfermedad en este periodo.

Uso de la vacuna en situaciones de brote y manejo de contactos

La aparición de brotes se realiza por la transmisión por vía fecal-oral de esta infección a través de:

  • Contacto de persona a persona
  • Por contaminación del agua.
  • Por alimentos

 

 HEPATITIS B

La infección por el VHB es reconocida mundialmente como un problema de salud pública importante. Actualmente, se estima que más de 2 mil millones de personas en el mundo están infectadas. De éstas, 248 millones están crónicamente infectadas y en riesgo de enfermedad grave y muerte por cirrosis hepática y cáncer de hígado. Se estima que 600.000 personas mueren en el mundo cada año debido a las consecuencias agudas o crónicas de la Hepatitis B (HB).

En países con un nivel endémico bajo, donde la prevalencia de la infección crónica por VHB es de menos del 2% (incluida Argentina) y donde se ha incorporado la vacunación en calendario nacional, las nuevas infecciones se encuentran cada vez más entre los grupos no vacunados.

Distribución geográfica

La máxima prevalencia de la hepatitis B se registra en las regiones de la OMS del Pacífico Occidental y de África, en las que el 6,2% y el 6,1% de la población adulta, respectivamente, está infectada.
En las regiones de la OMS del Mediterráneo Oriental, de Asia Sudoriental y de Europa se calcula que, un 3,3%, un 2,0% y un 1,6% de la población, respectivamente, padece infección. En la región de la OMS de las Américas, el porcentaje de personas con hepatitis B es del 0,7.

SITUACIÓN EPIDEMIOLÓGICA EN ARGENTINA Y EN LATINOAMÉRICA

En Argentina se estima que:
  •  Menos del 2% de la población general está infectada y el 0,5% de los adultos es portador. La mayor prevalencia se da en los trabajadores de la salud.
  •  Un tercio de los que cursan la enfermedad lo hacen en forma asintomática y otro tercio presenta síntomas inespecíficos, por lo que los riesgos de sus contactos son muy altos.
  • Según datos de la Dirección de Epidemiología del Ministerio de Salud de la Nación el número de casos de HB en Argentina en 2014, 2015, 2016 y 2017 fue de 898, 385, 301 y 314 respectivamente.
  • Asimismo, entre los años 2012 y 2013 se realizó un tamizaje para HB en embarazadas revelando una prevalencia de 0.18% (296/160629) en el primer año y 0.13% (229/172336) en 2013.O sea que de 750.000 niños nacidos por año, serían entre 1000 a 1350 los nacidos de madres portadoras y no menos del 20% (200 a 300) puede adquirir la enfermedad.
Latinoamerica:
  • Las áreas bajas de endemicidad incluyen América del Norte y partes de América del Sur. La tasa de portadores aquí es menor que el 2%.
  • Países de América Central y América del Sur presentan una prevalencia intermedia de HB del 2 al 7%.
  • En 2009, en los países de las Américas más de 75.000 posibles donantes de sangre fueron rechazados, debido a que presentaban hepatitis B o C.
  • La vacuna Hepatitis B fue introducida por la mayoría de los países Miembros de la OPS/OMS a finales de los noventa. Actualmente, todos los países y territorios de las Américas, incluyen la vacuna HB en sus programas nacionales de vacunación, con niveles de cobertura superiores al 90%.

CARACTERÍSTICAS DEL AGENTE Y SUS ASPECTOS EPIDEMIOLÓGICOS

Agente etiológico

El VHB es un virus DNA hepatotrópico de 42 nm de diámetro, perteneciente a la familia Hepadnaviridae. El VHB puede sobrevivir en el ambiente durante 7 días o más. Se inactiva a temperaturas de 100°C durante 2 minutos, o por acción de productos como alcohol, fenol, glutaraldehido, cloro (hipoclorito diluido 1:10 con agua) y peróxidos. El VHB no se transmite por vía fecal-oral.

Estructura: el VHB está compuesto por una partícula de doble cápsula, con envoltura externa constituida por el HBsAg y una nucleocápside interna (core), que encapsula al ADN, compuesta por un antígeno nuclear (HBcAg) y el antígeno e soluble (HBeAg). El ADN es en parte de doble hebra y en parte incompleto.

Estos son los tres componentes antigénicos que inducen la formación de anticuerpos específicos, y pueden estar o no presentes, de acuerdo a la etapa de la infección.

Epidemiología
Distribución

Mundial, endémica, con pocas variaciones estacionales. Existen grupos de personas que tienen un alto riesgo de infección por VHB.

Período de incubación

6 semanas a 6 meses (promedio 90 días).

Reservorio

El VHB afecta sólo a humanos. La persona con infección crónica del VHB (definida como la presencia de HBsAg, HBeAg o ADN de VHB durante 6 meses o bien, la presencia de HBsAg, HBeAg o ADN de VHB, en ausencia de IgM anti HBc) es el reservorio primario de la infección. Asimismo las personas con infección aguda pueden transmitir el VHB.

El riesgo de infección crónica es inversamente proporcional a la edad en que ocurrió la infección: en el neonato en un 90%, entre la edad de 1 a 5 años en un 25 a 50% y en adultos en< 5%.

Fuentes de transmisión

El VHB se transmite a través de la sangre u otros fluidos corporales infectados. Si bien el HBsAg ha sido detectado en varios fluidos corporales, incluidas la leche humana, la saliva y las lágrimas, los más potencialmente infecciosos son la sangre, el suero, el semen, las secreciones vaginales y los líquidos cefalorraquídeo, sinovial, pleural, pericárdico, peritoneal y amniótico.

La orina, las heces, el vómito, los lavados nasofaríngeos, el esputo y el sudor no son vehículos eficaces de transmisión, a menos que contengan sangre, porque contienen bajas cantidades de VHB.

Es poco probable que se transmita el HBsAg de la leche materna, por lo tanto, la infección por el VHB no es una contraindicación para la lactancia.

Mecanismos de transmisión

El VHB se transmite por exposición percutánea (lesión de piel) o permucosa (contacto directo con membranas mucosas) a sangre u otros líquidos corporales infectados, a través de:

  • Contacto sexual sin protección
  • Agujas, jeringas, dispositivos (ej. de control de glucosa), tatuajes, perforación corporal o transfusiones
  • Transmisión vertical o perinatal, de madre a hijo durante el parto
  • Transmisión horizontal: se produce en contactos domésticos de portadores de VHB, especialmente en niños. Los mecanismos exactos de transmisión se desconocen; no obstante, el contacto interpersonal frecuente y durante períodos prolongados, de piel no intacta o membranas mucosas con secreciones que contengan sangre, son medios potenciales de transmisión. También puede ocurrir la transmisión por compartir objetos inanimados, como afeitadoras o cepillos dentales.
Riesgo de transmisión

El mayor riesgo lo tienen los recién nacidos de madres portadoras: si éstas son positivas para los antígenos HBsAg y HBeAg, entre el 70 al 90% de los RN son contagiados. Si son positivas únicamente para el HBsAg, sólo el 5 al 20% de los bebés es afectado en forma aguda.

Grupos con mayor riesgo de infección

Los grupos con mayor riesgo de infección comprenden a:

  •  Neonatos hijos de madres HBsAg-positivas.
  • Trabajadores de salud.
  • Convivientes y contactos sexuales con portador o con paciente con infección aguda.
  •  Hombres que tienen sexo con hombres o heterosexuales no monogámicos.
  • Drogadictos endovenosos.
  • Pacientes que reciben transfusiones o factores de coagulación en forma periódica.
  • Hemodializados y pacientes con insuficiencia renal crónica.
  • Receptores de transplante de órganos.
  • Pacientes inmunocomprometidos (incluido los pacientes HIV positivos).
  • Pacientes con diabetes tipo 1 y tipo 2.
  • Poblaciones cautivas (cárceles, hogares).
  •  Residentes o viajeros a zonas con prevalencia de HBsAg ≥2% (ej. África, Asia, Islas del Pacífico, etc.), en especial si la estadía será mayor de 6 meses.
  • Las personas con enfermedad hepática crónica (por ej. cirrosis, hígado graso, hepatopatía alcohólica, hepatitis autoinmune y nivel de alanino aminotransferasa o aspartato aminotransferasa superior al doble del límite superior de lo normal) no tienen un mayor riesgo de infección por el VHB a menos que tengan exposición percutánea o en la mucosa a sangre o fluidos corporales. Sin embargo, la infección crónica concurrente por el VHB podría aumentar el riesgo de enfermedad hepática crónica progresiva. 
Clasificación de zonas de endemia

El grado de endemia se basa en estudios de prevalencia que cuantifican la positividad del HBsAg en dadores de sangre en una población y de acuerdo a ello se clasifica en:

  • Alta: ≥8% población HBsAg-positiva.
  • Intermedia: 2 a 7%.
  • Baja: <2%.
Distribución geográfica de áreas de riesgo de Hepatitis B, 2012. 

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS

Las manifestaciones clínicas de la infección por VHB varían desde la infección asintomática hasta la hepatitis fulminante. Los bebés, los niños <5 años y los adultos inmunosuprimidos con infección recién adquirida por el VHB generalmente son asintomáticos, mientras que la enfermedad sintomática se observa en 30-50% de los niños mayores, adolescentes y adultos. Cuando está presente, los signos y síntomas incluyen náuseas, vómitos, dolor abdominal, fiebre, orina oscura, cambios en el color de las heces, hepatomegalia, esplenomegalia e ictericia. El malestar general y la anorexia pueden preceder a la ictericia en una o dos semanas. La infección fulminante por VHB es poco común (<1%) pero a menudo provoca la muerte o insuficiencia hepática que requiere un trasplante de hígado. Pueden ocurrir manifestaciones extrahepáticas (por ej. erupción cutánea, artralgias y artritis). La tasa de mortalidad en los casos reportados de infección aguda por VHB (y, por lo tanto, sintomáticos) es <1.5%, con tasas más altas en adultos ≥55 años.

Aproximadamente el 95% de las infecciones primarias en adultos inmunocompetentes son autolimitadas, con eliminación del virus de la sangre.

La infección crónica por VHB se desarrolla con mayor frecuencia en personas infectadas durante la infancia, inmunodeprimidos (por ej. pacientes en hemodiálisis, personas con infección HIV) y personas con diabetes. La infección crónica puede evolucionar a cirrosis hepática, cáncer de hígado, insuficiencia hepática y muerte, en aproximadamente el 25% de las personas que se infectaron durante la infancia y en el 15% de las que adquirieron la infección después de la infancia.

No existe un tratamiento específico para la infección aguda por VHB; el tratamiento es de sostén. La terapia antiviral generalmente debe iniciarse en pacientes con infección crónica por el VHB. Se sugiere la terapia antiviral materna para reducir la transmisión perinatal en mujeres embarazadas con HBsAg cuyo nivel de ADN del VHB es >200,000 UI / ml.

ANTIVIRALES DISPONIBLES

A continuación se mencionarán los antivirales disponibles en el tratamiento de los pacientes con HBC, haciendo énfasis en la respuesta según HBeAg (positivo o negativo), dosis, resistencia, predictores de respuesta y eventos adversos. Comenzaremos con los interferones, continuando con los análogos nucleósido/nucleótidos y finalizando con los análogos nucleótidos.

INTERFERONES

Los interferones son proteínas naturales que tienen dos mecanismos de acción: un efecto antiviral directo al inhibir la síntesis de DNA y activar enzimas antivirales y adicionalmente aumenta la respuesta inmune celular (HLA-1, linfocitos T-ayudadores y linfocitos N-K) contra los hepatocitos infectados con el virus de hepatitis B. Dos tipos de interferones han sido aprobados para el tratamiento de la hepatitis B y han sido ensayados en monoterapia y terapia de combinación con otros agentes antivirales.

Interferón Alfa 2b

Esta molécula ha sido utilizada en el tratamiento de la hepatitis B desde hace más de 15 años y se han informado múltiples estudios controlados y dos metanálisis que muestran una respuesta virológica en 23 a 37% vs. 17%, con una pérdida de HBeAg de 25 a 33% vs. 12% y pérdida del HBsAg de 6 a 8% vs. 2% comparado con placebo. Las dosis recomendadas son de 10 millones de unidades ó 5 millones por metro cuadrado tres veces por semana durante 4 a 6 meses, combinando tolerancia y eficacia en forma satisfactoria. Los principales predictores de respuesta son bajos niveles de DNA y elevaciones de la ALT > de 5 veces. Los pacientes con infección adquirida por vía perinatal son malos respondedores y los pacientes HBeAg negativos presentan una elevada tasa de recidivas, que puede reducirse con terapias prolongadas a 24 meses. No se ha descrito resistencia a este medicamento y la mayor parte de los pacientes mantienen una respuesta sostenida, pero su administración subcutánea y su perfil de efectos adversos constituyen desventajas frente a los nuevos antivirales.

Interferón pegilado alfa

La pegilación es el resultado de unir una cadena de polietilenglicol de 12 ó 40 kD al interferón, dando origen a los interferones pegilados (PEG-IFN) alfa 2b y alfa 2a. Estos tienen una vida media más prolongada comparada con las formas de interferón estándar y pueden ser administrados una vez a la semana, con una concentración plasmática más estable. En un estudio de fase II (Cooksley, et al) con interferón pegilado (PEG-IFN) alfa 2a, que incluyó 194 pacientes HBeAg positivos, el tratamiento durante 6 meses logró tasas de respuesta virológica, pérdida de HBeAg y seroconversión hacia anti HBe superiores (28% vs. 12%)) en relación con la forma estándar de interferón. El único aprobado hasta el momento por la FDA en el tratamiento de la HBC es el PEG-IFN alfa 2a.

Pacientes HBC HBeAg positivo: recientemente, un estudio en 814 pacientes con hepatitis B crónica HBeAg positivo, se utilizó interferón pegilado alfa 2a monoterapia, combinado con lamivudina vs. lamivudina durante 48 semanas, observándose que la monoterapia con PEG-INF alfa 2a es superior a la monoterapia con lamivudina, con una tasa de seroconversión hacia antiHBe de 32% vs. 19%, negativización del DNA viral (< de 400 copias/ml) de 14% vs. 5% y pérdida del HBeAg en el 3%. El tratamiento combinado mostró una mayor supresión viral y menor resistencia a lamivudina (27% monoterapia lamivudina vs. 4% en terapia de combinación), pero este resultado no se trasladó a una mayor eficacia. Dos estudios han evaluado el PEG-IFN alfa 2b en pacientes con hepatitis B crónica HBeAg positivos, incluyendo pacientes europeos (Janssen, et al) y asiáticos (Chan, et al). El primero comparó tres grupos de pacientes que recibieron PEG-IFN alfa 2b en monoterapia, PEG-IFN alfa 2 b combinado con lamivudina y lamivudina monoterapia. Al igual que el estudio con PRG-IFN alfa 2a, la respuesta con PEG-IFN alfa 2b fue superior a lamivudina y similar a la combinación. El segundo estudio, comparando terapia combinada PEG-IFN alfa 2b y lamivudina vs. lamivudina monoterapia, mostró una mejor respuesta en el grupo de tratamiento combinado, con una seroconversión cercana al 36%.

Pacientes con HBC HBeAg negativo: un estudio con PEG-IFN alfa 2a ha evaluado la respuesta en este grupo e incluyó 552 pacientes que recibieron monoterapia con PEG-IFN alfa 2a, terapia combinada con lamivudina vs. lamivudina sola durante 48 semanas. Similar a los pacientes HBeAg positivo, la terapia con PEG-IFN mostró ser superior a lamivudina (supresión del DNA 43 vs. 29%), pero igual al tratamiento combinado con ambos agentes (supresión del DNA 43 vs. 44%), a pesar de una supresión viral inicial más profunda en este grupo. La pérdida del HBsAg rara vez se alcanza en estos pacientes, pero este estudio mostró 4%, 3% vs. 0% en PEG-IFN monoterapia o combinado vs. lamivudina. Una supresión completa < de 400 copias/ml se logró en 19%, 20% y 7% en cada uno de los respectivos grupos. La resistencia a lamivudina fue menor en el grupo de tratamiento combinado confirmando resultados de estudios previos.

Dosis: los resultados de estos estudios indican que la administración de PEG-IFN alfa 2b a dosis de 1,5 mcg/k y PEG-IFN alfa 2ª, a dosis de 180 mcg, en pacientes con HBC durante 48 semanas representa una buena opción terapéutica, particularmente en pacientes HBeAg positivos.

Eventos adversos: los PEG-IFNs no han mostrado resistencia y su perfil de seguridad es similar a los IFN estándar. Resulta interesante que la depresión es menor en pacientes con HBC comparados con pacientes infectados por hepatitis C (4% vs. 20%). No debe emplearse interferones en pacientes con cirrosis hepática por el riesgo de complicaciones relacionadas con una descompensación y la mayor incidencia de sepsis que aumenta la mortalidad y retrasa las posibilidades de un trasplante.

Predictores de respuesta: análisis de los estudios muestran que diferentes factores son predictivos de respuesta a tratamiento, tales como los genotipos A (respuesta 60%), B (respuesta 42%), C (respuesta 32%) y D (respuesta 28%), los valores elevados de aminotransferasas pretratamiento y una baja carga viral (< de 9 log copias/ml) mejoran la tasa de seroconversión hacia anti HBe, al igual que el sexo femenino y la edad joven al momento de adquirir la infección. Un estudio reciente con PEG-IFN alfa 2b realizado en 266 pacientes con HBC HBeAg positiva, mostró la pérdida del Hbe Ag en 37% y del HBsAg en 11% siendo sostenida en todos ellos. La terapia combinada con lamivudina no fue superior a la monoterapia con PEG-IFN alfa 2b.

LAMIVUDINA

La lamivudina es un análogo nucleósido/nucleótido cíclico (enantiómero de 2-3 dideoxy-3-thiacitidina). La incorporación del trifosfato activo (3TC-TP) dentro de las cadenas crecientes de DNA resulta en una terminación prematura de la cadena inhibiendo por lo tanto la síntesis del DNA del VHB. Ha sido aprobada en todo el mundo desde 1998. Es efectiva como monoterapia para suprimir la replicación viral y mejorar la enfermedad hepática con normalización de la alanino-aminotransferasa (ALT) y mejoría histológica.

Hepatitis B crónica HBeAg-positivo: un año de terapia con lamivudina resulta en mejoría histológica, seroconversión del HBeAg, supresión del DNA del VHB y normalización de la ALT. Tres estudios clínicos que incluían un total de 731 pacientes naive, que recibieron lamivudina por un año reportaron tasas de seroconversión del HBeAg de 16% a 18% comparado con 4% a 6% en los controles no tratados. Si la terapia es detenida antes de la seroconversión del HBeAg la replicación viral retorna, de allí que un tratamiento a largo plazo es requerido en la mayoría de pacientes. La seroconversión del HBeAg aumenta con la duración del tratamiento de 17% a un año a 27%, 40%, 47% y 50% a los 2, 3, 4 y 5 años respectivamente. La seroconversión del HBeAg se correlaciona con los niveles de ALT pretratamiento: 64% (vs. 14% con placebo) pacientes con ALT > 5 x LSN, 26% (vs. 5%) en pacientes con ALT 2-5 x LSN y solamente 5% (vs. 2%) en aquellos con ALT < 2 x LSN al final de un año de terapia con lamivudina 100 mg/día. Esto indica que los pacientes con una respuesta inmune más vigorosa al VHB responden mejor al efecto antiviral directo de la lamivudina. Así mismo, se ha demostrado que los pacientes asiáticos responden similarmente a la lamivudina que los pacientes caucásicos.

Hepatitis B crónica HBeAg-negativo: la lamivudina ha demostrado ser benéfica en este grupo de pacientes. En general, aproximadamente dos terceras partes de los pacientes (60% a 70%) tienen una respuesta bioquímica y virológica después de 6-12 meses de terapia con lamivudina. Sin embargo, la mayoría recae cuando el tratamiento es detenido y una vez se desarrolla resistencia a la lamivudina. La duración del tratamiento a largo plazo puede mantener los niveles normales de ALT y el DNA del VHB indetectable, pero la recaída bioquímica y virológica ocurre como resultado de la emergencia de mutantes YMDD de la DNA polimerasa del VHB resistentes a la lamivudina. La extensión de la duración del tratamiento resulta en una progresivamente más baja tasa de respuesta debido a la selección de estos mutantes resistentes a la lamivudina. Solamente cerca del 40% de los pacientes mantienen la ALT normal y los niveles indetectables de DNA del VHB a más de 30 meses. En un estudio de 201 pacientes, la remisión virológica disminuyó de 73% en 12 meses a 34% en 48 meses, mientras que la remisión bioquímica disminuyó de 84% a 36%. El surgimiento de mutantes del YMDD en esta población de pacientes puede estar asociado con hepatitis clínicamente significativa, lo cual limita de manera importante el papel de la lamivudina en el tratamiento de la infección crónica del VHB HBeAg negativo.

No respondedores a tratamiento con interferón (IFN) alfa-2b: un estudio multicéntrico de no respondedores a interferón alfa-2b encontró que los pacientes tuvieron una tasa de seroconversión similar del HBeAg con lamivudina sola (18%), con la combinación de lamivudina e IFN-alfa (12%) o placebo (13%) indicando que la respuesta de los no respondedores al IFN alfa a la lamivudina es similar a la de los pacientes naive y que la combinación del IFN-alfa con la lamivudina no confiere ningún beneficio adicional comparado con el retratamiento con lamivudina sola.

Durabilidad de la respuesta: un estudio de seguimiento en pacientes no asiáticos encontró que 77% de los pacientes con seroconversión del HBeAg tenía respuesta duradera después de un promedio de seguimiento de 37 meses y 20% tuvo seroconversión del HBsAg. Los estudios de Asia reportan tasas más bajas de durabilidad (50%-60%) lo cual puede estar relacionado, en parte, con una duración más corta del tratamiento (promedio de 8-9 meses). La durabilidad de la respuesta es particularmente baja en los pacientes con genotipo C del VHB, en pacientes mayores y si el tratamiento es mantenido por menos de 4-8 meses después de la seroconversión del HBeAg.

Resistencia a la lamivudina: la selección de mutaciones resistentes a la lamivudina es el problema principal del tratamiento. La mutación más común compromete la substitución de metionina en el motif tirosina-metionina-aspartato-aspartato (YMDD) del DNA, del VHB por valina o isoleucina rtM204V/I con o sin rtL180M. La resistencia genotípica puede ser detectada en 14% a 32% después de un año de tratamiento con lamivudina y aumenta con la duración del tratamiento a 60%-70% después de 5 años. Los factores asociados con un aumento en la tasa de resistencia a la lamivudina incluyen la duración prolongada del tratamiento, los altos niveles del DNA del VHB pretratamiento y un alto nivel residual de virus después del inicio del tratamiento. El desarrollo de resistencia está asociado con pérdida de la respuesta inicial con rebote del DNA del VHB, seguido por aumento en la ALT, reversión eventual de la mejoría histológica y en algunos casos enfermedad hepática progresiva asociada con exacerbaciones severas y raramente, descompensación hepática y muerte. La resistencia a la lamivudina ha sido descrita en todos los grupos de pacientes.

Dosis: la dosis recomendada de lamivudina para adultos con función renal normal (depuración de creatinina > 50 ml/min) y sin coinfección con el VIH es de 100 mg/día. Ajuste de dosis es necesario para pacientes con insuficiencia renal. La bioquímica hepática debe ser monitoreada c/3 meses y los niveles de DNA del VHB c/ 3-6 meses mientras se esté en tratamiento y los niveles de HBeAg y anti HBeAg deben ser evaluados al final del año de tratamiento y luego c/ 3-6 meses. El tratamiento puede ser descontinuado en los pacientes que tienen seroconversión confirmada del HBeAg (pérdida del HBeAg y detección de anti HBeAg en 2 ocasiones con 1-3 meses de diferencia) y hayan completado al menos 6 meses de terapia de consolidación después de la aparición del anti HBeAg. La durabilidad de la respuesta después de la suspensión del tratamiento se espera que sea del 70% al 90%. Recaída viral y exacerbaciones de la hepatitis pueden ocurrir después de la descontinuación del tratamiento. Así, todos los pacientes deben ser estrechamente monitoreados después de la suspensión del tratamiento c/ 1-3 meses por 6 meses y luego c/3-6 meses. El reinicio del tratamiento con lamivudina es usualmente efectivo en los pacientes que no han desarrollado resistencia.

El tratamiento puede ser continuado en aquellos que no desarrollan seroconversión del HBeAg y no tienen evidencia de ruptura virológica ya que la seroconversión puede ocurrir con el tratamiento continuado. Sin embargo, el beneficio del tratamiento continuado debe ser balanceado contra el riesgo de mutantes resistentes. Con la disponibilidad de nuevas terapias con bajo riesgo de resistencia, el paso a un tratamiento alternativo puede ser considerado especialmente en quienes han recibido lamivudina por más de 2 años.

En los pacientes con ruptura virológica se deben realizar pruebas para mutantes resistentes cuando sea posible. La gran mayoría de pacientes con resistencia confirmada a la lamivudina deben recibir terapia de rescate con agentes antivirales efectivos contra mutantes del VHB resistentes a la lamivudina. En una minoría se puede considerar suspender el tratamiento, particularmente si tienen ALT normal o si la biopsia pretratamiento muestra inflamación leve y ausencia o mínima fibrosis.

Eventos adversos: la lamivudina es segura y bien tolerada con pocos eventos adversos serios aun en pacientes con cirrosis descompensada.

ENTECAVIR

El entecavir es un potente análogo nucleósido/nucleótido de la deoxiguanosina con actividad antiviral específica para hepadnavirus y es el más nuevo agente antiviral oral contra el VHB. El entecavir trifosfato, que es la forma intracelular activa del entecavir inhibe el DNA polimerasa del VHB más efectivamente que la lamivudina o el adefovir. El entecavir inhibe la replicación del DNA del VHB en 3 pasos diferentes: inhibe la transcriptasa reversa de la hebra negativa del DNA del VHB del RNA mensajero pregenómico, la síntesis de la hebra positiva del DNA del VHB y el priming del DNA polimerasa del VHB, un paso comprometido en la unión covalente con el trifosfato de guanosina. Estudios in vitro demostraron que el entecavir es 30 veces más potente que la lamivudina en suprimir la replicación viral, más potente que el adefovir y es efectivo contra los mutantes del VHB resistentes a lamivudina, aunque la actividad es más baja comparado con el VHB salvaje.

En estudios preclínicos fase I y II, el entecavir demostró una potente actividad antiviral dosis dependiente en los pacientes con hepatitis B crónica HBeAg positivo y HBeAg negativo, así como también en los pacientes refractarios a la lamivudina.

Esos hallazgos preliminares han sido recientemente confirmados en grandes estudios de fase III, comparando entecavir y lamivudina en pacientes con hepatitis B crónica (HBC) quienes fueron naive-nucleósido/nucleótido o refractarios a lamivudina. En esos estudios, el entecavir fue superior a la lamivudina en mejorar la histología hepática, normalizar los niveles de ALT y reducir los niveles de DNA del VHB en pacientes naive-nucleósido/nucleótido HBeAg positivo y HBeAg negativo y en pacientes HBeAg positivo refractarios a lamivudina.

Pacientes con HBC HBeAg-positivo: en un estudio clínico de fase III, 715 pacientes con enfermedad hepática compensada fueron aleatorizados para recibir entecavir 0,5 mg o lamivudina 100 mg diariamente, administrados por 52 semanas. A la semana 48, el entecavir resultó significativamente en tasas más altas de respuesta histológica (72% vs. 62%), virológica [DNA del VHB indetectable] (67% vs. 36%) y bioquímica (68% vs. 60%) comparado con la lamivudina. Sin embargo, las tasas de seroconversión del HBeAg fueron similares en los 2 grupos (21% vs. 18%). Los datos de eficacia a largo plazo indican que las respuestas virológica y bioquímica logradas con el entecavir a la semana 48 son sostenidas con el tratamiento continuo hasta la semana 96. Durante el segundo año de tratamiento, los niveles indetectables del DNA del VHB por PCR fueron de 81% en los pacientes tratados con entecavir vs. 39% en los tratados con lamivudina y la normalización de la ALT fue de 87% vs. 79% respectivamente a través de las 96 semanas. La tasa acumulativa de seroconversión del HBeAg fue de 31% vs. 26%.

La actividad antiviral del entecavir es mayor que la del adefovir en los pacientes con HBC HBeAg positivo naive-tratamiento. Los resultados del estudio EARLY, un estudio aleatorizado, abierto, que comparó entecavir 0,5 mg/día con adefovir 10 mg en tales pacientes, mostró una significativa mayor reducción en la carga viral entre los pacientes tratados con entecavir que con adefovir después de 12 semanas de terapia. La diferencia en el cambio del DNA del VHB fue mucho más alta para el entecavir tan temprano como al día 10 y esta diferencia se mantuvo a través de las 96 semanas. A la semana 48, una más alta proporción de pacientes tratados con entecavir que con adefovir lograron niveles de DNA del VHB < 300 copias/mL (58% vs. 19%). A la semana 96, 79% de los pacientes tratados con entecavir y 50% de los tratados con adefovir lograron niveles de DNA del VHB < 300 copias/mL. Las tasas de normalización de la ALT (97% vs. 85%) y seroconversión del HBeAg (24% vs. 25%) fueron similares para ambos grupos de tratamiento.

Pacientes con HBC HBeAg negativo: en otro estudio, los efectos antivirales del entecavir fueron comparados con los de la lamivudina en 648 pacientes naive-nucleósido/nucleótido con HBC HBeAg negativo. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir entecavir 0,5 mg/día o lamivudina 100 mg/día por más de 96 semanas. A la semana 48, el entecavir resultó en tasas más altas de respuesta histológica (70% vs. 61%), virológica (90% vs. 72%) y bioquímica (78% vs. 71%) comparado con la lamivudina. No hubo evidencia de resistencia al entecavir. Los datos de este estudio confirman los datos preliminares de los estudios de fase II, en que el entecavir es superior a la lamivudina en el tratamiento de los pacientes con HBC HBeAg negativo.

Otro estudio comparó la terapia a largo plazo con entecavir y lamivudina en pacientes HBeAg negativo. Aquellos HBeAg negativo que lograron una respuesta (bioquímica y virológica) a la semana 48 y descontinuaron la terapia fueron seguidos por un período adicional de 24 semanas. Más pacientes tratados con entecavir que con lamivudina mantuvieron los niveles de DNA del VHB < 300 copias/mL y niveles de ALT < 1 LSN durante las 24 semanas del período de seguimiento. Para aquellos que experimentaron rebote viral al suspender el tratamiento, el retratamiento con entecavir por 12 semanas resultó en una profunda supresión viral. A la semana 48, 90% de los pacientes, quienes reiniciaron la terapia con entecavir lograron niveles de DNA del VHB < 300 copias/mL. Una baja tasa de resistencia (1,2%) ha sido observada en los pacientes HBeAg negativo naive-nucleósido/nucleótido tratados con entecavir por más de 5 años.

VHB resistente-lamivudina: un estudio multicéntrico fase III, comparó el entecavir con la lamivudina en pacientes resistentes a la lamivudina con HBC HBeAg positivo. En este estudio, 286 pacientes con HBC HBeAg positivo que fueron refractarios a la terapia con lamivudina fueron aleatorizados a cambiar a entecavir 1 mg diariamente o continuar con lamivudina 100 mg al día por un mínimo de 52 semanas. A la semana 48, el entecavir mostró significativamente tasas más altas de respuesta histológica (55% vs. 28%), virológica (21% vs. 1%) y bioquímica (75% vs. 23%) comparado con la lamivudina. El perfil de seguridad del entecavir fue comparable a la lamivudina con pocos «flares» de ALT en el tratamiento.

Resistencia al entecavir: la ruptura virológica fue rara en los pacientes naive-nucleósido/nucleótido y fue observada en solo 3% de los pacientes a la semana 96 de tratamiento en 2 estudios clínicos de fase III. Sin embargo, la ruptura virológica fue detectada en 7% de los pacientes después de 48 semanas y en 16% después de 96 semanas de tratamiento en el estudio clínico de fase III de pacientes refractarios a la lamivudina. La resistencia al entecavir parece ocurrir a través de dos mecanismos con la selección inicial de la mutación M204V/I seguida por la substitución de los aminoácidos en rtI169, rtT184, rtS202 ó rtM250. La lamivudina debe ser descontinuada cuando los pacientes son cambiados a entecavir para disminuir el riesgo de resistencia al entecavir.

Dosis: la dosis aprobada para el entecavir en los pacientes sin tratamiento previo con nucleósido/nucleótidos es de 0,5 mg al día y para los pacientes resistentes/refractarios a la lamivudina es de 1,0 mg al día. Los dosis deben ser ajustadas para los pacientes con depuración de creatinina < 50 ml/min.

Predictores de respuesta: el entecavir parece ser igualmente efectivo en disminuir los niveles séricos del DNA del VHB e inducir mejoría histológica en pacientes asiáticos y caucásicos y a través de los genotipos del VHB A-D y en un amplio rango de niveles de DNA del VHB y de ALT. Sin embargo, las tasas de seroconversión del HBeAg fueron más bajas en los pacientes con ALT normal, siendo de 12%, 23% y 39% en aquellos con ALT pretratamiento <2, 2-5 y > 5 veces el control normal respectivamente.

Eventos adversos: el entecavir tiene un perfil de seguridad similar a la lamivudina en los estudios clínicos. En general, los estudios anotados demuestran que después de 48 semanas de tratamiento, el entecavir es superior a la lamivudina en su habilidad para reducir el DNA del VHB a niveles indetectables, normalizar la ALT y mejorar la histología hepática en los pacientes HBeAg positivo, HBeAg negativo sin tratamiento nucleósido/nucleótido previo y en los pacientes con HBeAg positivo refractarios a la lamivudina. La eficacia virológica y bioquímica del entecavir es mantenida con el tratamiento prolongado por más de 96 semanas. Adicionalmente, el reinicio del entecavir efectivamente suprime la replicación viral en los pacientes HBeAg negativo quienes habían logrado una respuesta y subsecuentemente experimentaron rebote viral al suspender la terapia.

TELBIVUDINA

La telbivudina es un análogo nucleósido de deoxitimidina que tiene un potente efecto antiviral contra el virus B. Su uso ha sido aprobado por la EMEA y la FDA en el 2007. En un reciente estudio (GLOBE), en el que participaron un importante número de países, se incluyeron 1.367 pacientes con HBC (921 HBeAg positivo y 446 HBeAg negativo) y fueron aleatorizados a recibir telbivudina o lamivudina durante 2 años.

Pacientes con HBC HBeAg positivos: al final del primer año de tratamiento, la telbivudina demostró ser superior a la lamivudina con una mayor supresión del DNA (6,5 log vs. 5,5 log) y una mayor proporción de pacientes con DNA indetectable (60 vs. 40%). Sin embargo, la tasa de seroconversión fue similar (23% vs. 22%). A los 2 años telbivudina continúa siendo superior a lamivudina con una mayor supresión viral (5,7 log vs. 4,4 log) y mayor tasa con DNA indetectable (56% vs. 36%). No hubo diferencias en la pérdida y seroconversión del HbeAg ni en la normalización de la ALT.

Pacientes con HBC HBeAg negativo: al año de tratamiento, la telbivudina mostró ser superior a lamivudina alcanzando mayor supresión del DNA (5,2 log vs. 4,4 log) y una mayor proporción de pacientes con DNA indetectable (88% vs. 71%). Estas diferencias en la respuesta se mantuvieron al final del segundo año de tratamiento, con mayor supresión del DNA (5,7 log vs. 4,4 log) y DNA indetectable (82% vs. 57%).

Pacientes resistentes a lamivudina: debido a que la telbivudina y la lamivudina son análogos nucleósido/nucleótidos, existe una resistencia cruzada con mutantes YMDD comunes, por lo que no se recomienda en pacientes con resistencia a la lamivudina.

Resistencia: se ha encontrado una resistencia fenotípica a un año de 6% en pacientes HBeAg positivo y 3,5% en pacientes HBeAg negativo. A los dos años, la resistencia alcanza un 22% en pacientes HBeAg positivo y 9% en pacientes HBeAg negativo.

Dosis: la dosis recomendada de telbivudina en pacientes mayores de 16 años con aclaramiento de creatinina > de 60 ml/min es de 600 mg/día.

Predictores de respuesta: la supresión del DNA a los 6 meses es el mejor predictor de respuesta al tratamiento. Si el DNA es negativo a este tiempo, los pacientes con HBC HBeAg positivo tienen una seroconversión del 46% a un año y 95% tiene DNA negativo a un año y 83% a dos años. En pacientes HBeAg negativo, 88% de los que alcanzan supresión viral a 6 meses tienen DNA negativo a dos años. Así mismo, los pacientes con supresión viral a 6 meses tienen una resistencia de 4% en HBC HBeAg positiva y 2% en HBC HBeAg positiva a dos años. Debido a lo anterior, se propone que los pacientes tratados con telbivudine tengan una carga viral a los 6 meses de tratamiento. Si esta es negativa, el medicamento puede ser continuado, pero si es positiva, > de 10000 copias (2000 UI) los pacientes deben ser cambiados de medicación.

EMTRICITABINA

La emtricitabina es un análogo nucleósido/nucleótido de la 2-deoxycitadina5-trifosfato que es estructuralmente similar a la lamivudina y posee actividad contra el VHB y el VIH. Actualmente está aprobada en los Estados Unidos para su uso en combinación con otros agentes antirretrovirales para el manejo de la infección por el VIH en adultos mayores de 18 años. Debido a su similitud estructural con la lamivudina, el tratamiento con emtricitabina selecciona los mismos mutantes resistentes.

Dos estudios aleatorizados de fase II han evaluado la emtricitabina en pacientes con HBC HBeAg positivo o negativo. En un estudio doble ciego, con grupo paralelo, Gish y cols evaluaron la eficacia a largo plazo y la actividad antiviral de la emtricitabina en pacientes HBeAg positivo sin tratamiento nucleósido/nucleótido previo. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir emtricitabina 25, 100 ó 200 mg al día por 48 semanas. Al final del tratamiento los pacientes continuaron recibiendo emtricitabina 200 mg/día, por 48 semanas adicionales. Después de 2 años, 53% de los pacientes tuvo niveles séricos de DNA del VHB menores a 4,7 x 10³ copias/ml, 33% seroconvirtó el HBeAg y 85% tuvo normalización de la ALT. La incidencia de resistencia fue de 18% para los pacientes recibiendo emtricitabina 200 mg/día durante 2 años.

Un segundo estudio comparó la eficacia y seguridad de la emtricitabina con placebo en pacientes con VHB sin tratamiento previo con análogos. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir 200 mg/día de emtricitabina o placebo, una vez al día por 48 semanas y tuvieron biopsia hepática pretratamiento y postratamiento. Al final del tratamiento, más pacientes recibiendo emtricitabina que placebo tuvieron mejoría histológica (62% vs. 25%; p <,001), niveles séricos de DNA del VHB menor a 400 copias x ml (54% vs. 2%; p <,001) y normalización de la ALT (65% vs. 25%; p <,001). La tasa de seroconversión del HBeAg fue de 12% en los 2 brazos. En la semana 48, mutantes resistentes fueron detectados en 13% de 159 pacientes en el grupo de emtricitabina. El perfil de seguridad de la emtricitabina fue similar al placebo. Exacerbaciones postratamiento de la infección por el VHB se desarrollaron en 23% de los pacientes tratados con emtricitabina.

Basados en esos estudios, la dosis de 200 mg al día de emtricitabina fue elegida como la dosis óptima para estudios futuros en pacientes como HBC. Aunque la emtricitabina es efectiva en suprimir la replicación del VHB, la resistencia a la droga y la resistencia cruzada con lamivudina podrían limitar su papel como monoterapia en el manejo de la VHB.

Más recientemente, Lim y cols evaluaron el efecto antiviral de la emtricitabina en combinación con clevudina en pacientes con HBC; 163 pacientes fueron aleatorizados para recibir emtricitabina 200 mg al día más clevudina 10 mg al día o emtricitabina 200 mg al día más placebo por 24 semanas, con 24 semanas de seguimiento. Más pacientes recibiendo la terapia combinada que la monoterapia, lograron niveles de DNA del VHB menores a 4700 copias x ml (74% vs. 65%), viremia indetectable (40% vs. 23%) y normalización de la ALT (63% vs. 42%).

ADEFOVIR

El adefovir dipivoxil es una prodroga que se convierte en la molécula activa adefovir, un análogo nucleótido de adenosin monofosfato. Actúa inhibiendo la transcriptasa reversa en forma selectiva por una competición con el ATP endógeno e inhibe en forma prematura la síntesis de DNA. Su aclaramiento se realiza por eliminación renal y la farmacocinética resulta alterada si el aclaramiento de creatinina es menor de 50 ml/min. La nefrotoxicidad es su principal efecto colateral, principalmente sobre el túbulo proximal, aunque esto no se observa con las dosis clínicamente efectivas de 10 mg día.

Pacientes HBC HBeAg positiva: el adefovir ha demostrado eficacia en pacientes con HBC comparado con el placebo con mejoría histológica (53% vs. 23%), disminución del DNA (3,5 log vs. 0,5 log), normalización de la ALT (48% vs. 16%) y seroconversión hacia anti HBe (12% vs. 6%). Las dosis de 30 mg resultan más efectivas para alcanzar la supresión viral, pero existe mayor riesgo de nefrotoxicidad. La dosis de 10 mg es más segura pero no es óptima para una proporción significativa de pacientes. Las tasas de seroconversión aumentan con la duración de la terapia alcanzando un 40% a 3 años.

Pacientes HBC HBeAg negativa: estos pacientes requieren un tratamiento más prolongado para suprimir la viremia y a 48 semanas la respuesta es superior comparada con el placebo, con una mejoría histológica de 64% vs. 33%, una disminución del DNA 3,91 log vs. 1,35 log, DNA indetectable 51% vs. 0% y normalización de la ALT 72% vs. 29%. Los resultados a largo plazo muestran que a las 144 semanas 79% de pacientes tiene DNA indetectable y a las 240 semanas un 67%. Las tasas de resistencia alcanzan un 29% a este tiempo, con elevaciones de creatinina en 3%.

Resistencia: el adefovir presenta una menor resistencia comparado con lamivudina y esto es debido a diferencias estructurales que le hacen más parecido al sustrato natural, el ATP endógeno. Además, solo requiere dos pasos de fosforilación a diferencia de lamivudina que requiere tres pasos. Sin embargo, se han informado mutantes de tipo N236T en el dominio D de la DNA polimerasa y que se correlacionan con un rebote de 1 log en el DNA. La incidencia acumulativa de resistencia es de 3,9% a un año, 5,9% a 3 años, 18% a 4 años y 29% a 5 años. Los niveles de DNA a la semana 48 son predictivos de resistencia, siendo esta de 4% si la concentración es menor de 3 log y 67% si es mayor de 6 log. Las mutantes aparecen con menor frecuencia si se da tratamiento combinado con lamivudina y son sensibles a esta y adicionalmente a emtricitabine, telbivudina y entecavir.

Dosis: la dosis recomendada de adefovir es de 10 mg/día ya que la dosis de 30 mg, aunque es más efectiva, aumenta el riesgo de nefrotoxicidad.

Predictores de respuesta: una proporción variable de pacientes con índice de masa corporal elevado y con carga viral alta tienen menor respuesta al adefovir. La prolongación del tratamiento mejora la respuesta pero también aumenta la posibilidad de resistencia.

Pacientes resistentes a lamivudina: pueden ser tratados con adefovir y hay reportes de tratamientos exitosos especialmente en pacientes que se encuentran en lista de espera para trasplante. La adición temprana, más que el cambio, parece ser la mejor estrategia para manejar la resistencia a lamivudina con dosis de 10 mg día.

TENOFOVIR

El tenofovir disoproxil fumarato es un análogo nucleótido y la prodroga del tenofovir, con un mecanismo de acción similar al adefovir pero más potente para reducir la carga viral. Este medicamento está aprobado desde el 2002 para el tratamiento de pacientes infectados con VIH y más reciente en el 2008 para hepatitis B. Su actividad ha sido evaluada in vitro e in vivo en pacientes coinfectados y su administración reduce significativamente la carga viral en pacientes naive y en pacientes resistentes a lamivudina. Las dosis aprobadas de 300 mg tienen un mejor perfil de seguridad con menos nefrotoxicidad que el adefovir. En estudios recientes a 48 semanas, 76% de 266 pacientes con HBC HBeAg positivos y 93% de 375 pacientes con HBC HBeAg negativos, tenían DNA indetectable (< de 400 copias/ml) comparados con 13% y 63% de pacientes tratados con adefovir. La tasa de seroconversión hacia anti HBe fue similar a la alcanzada con adefovir (21% vs. 18%) y más pacientes con tenofovir alcanzaron pérdida del HBsAg (3% vs. 0%). No se ha encontrado resistencia al tenofovir y no hay evidencia de que genere deterioro de la función renal, con un perfil de seguridad similar al adefovir.

PREVENCIÓN

VACUNA HEPATITIS B

Desde 1991, la OMS recomienda que todos los países incorporen la vacuna Hepatitis B a sus calendarios nacionales, sin embargo la cobertura de vacunación HB en el mundo, no es la óptima.

CRONOLOGÍA DE LA INCORPORACIÓN DE LA VACUNA EN ARGENTINA

1991 En Argentina, por Ley Nacional Nº24.151/92 se comienza a vacunar sólo al personal de salud y a los grupos de riesgo. Sin embargo, esta estrategia no permitía detener la diseminación de la enfermedad.

2000 El 1º de noviembre de 2000, por Resolución Nº940/00 del Ministerio de Salud, se indica vacunar al recién nacido con el esquema 0 – 2 – 6 meses. Esta alternativa se sitúa, al margen de vacunar a los grupos de riesgo, en la línea de prevenir la transmisión vertical de la enfermedad y de erradicar la enfermedad.

2003 Se incorpora la vacuna en los preadolescentes (11 años) no inmunizados previamente, en el marco del Programa de Salud Escolar, por Resolución Nº175/03, con el fin de intervenir en el momento previo al inicio de conductas consideradas de riesgo para HB.

2009 Se implementa la vacuna combinada pentavalente DPT-HB-Hib (Pentavalente celular) a los 2-4 y 6 meses de vida.

2012 Desde el 28/07/12 se implementa la vacunación universal para todos los habitantes de Argentina.

2014 La vacunación HB se incorpora al Programa Nacional de Control de Enfermedades Inmunoprevenibles, con carácter gratuito y obligatorio, a todos los ciudadanos no vacunados (Res. 52/14).

2015 Recomendación de la Comisión Nacional de Seguridad en Vacunas y de la Comisión Nacional de Inmmunizaciones:

  •  Continuar los esquemas de vacunación en embarazadas, con todas las vacunas disponibles aun cuando contengan trazas de etilmercurio (timerosal), por el perfil de seguridad demostrado y la experiencia de décadas de uso de vacunas que lo contienen.
  • Contraindicar el uso de vacunas con timerosal si se registró un episodio previo de anafilaxia atribuida al timerosal.
  • No perder la oportunidad de vacunación HB en la embarazada incluyendo el uso de frascos multidosis según el siguiente esquema:
  • Mujeres no inmunizadas: esquema de 3 dosis (0, 1 y 6 meses)
  • Mujeres con esquemas incompletos: completar dosis faltantes.

AGENTE INMUNIZANTE

La vacuna HB monovalente es una vacuna que contiene el antígeno de superficie (HBsAg) depurado del VHB, elaborado por ingeniería genética, utilizando la técnica de ADN recombinante (rADN).

Composición y características: cada dosis de 0.5 ml ó 1 ml contiene 5, 10 ó 20 μg según sea la presentación pediátrica o de adultos y según el fabricante. Existe una vacuna HB de 40 μg para hemodializados e inmunocomprometidos. Algunas presentaciones contienen hidróxido de aluminio como adyuvante.

La vacuna quíntuple celular (DPT-HB+Hib) o “pentavalente” es una vacuna combinada de anatoxinas diftérica y tetánica, antígenos de Bordetella pertussis, antígeno de superficie ADN recombinante del VHB de 10 μg y PRP sintético Haemophilus influenzae tipo b conjugado a proteína tetánica. La dosis que se administra es de 0.5 ml.

Debe conservarse a temperaturas de 2 a 8 ºC y no congelar.

INDICACIONES

Desde el año 2012: Vacunación universal para todos los habitantes del país:

  • Menores de 20 años no vacunados o con esquema incompleto.

Iniciar o completar esquemas de vacunación.

  • Mayores de 20 años

Iniciar o completar esquemas de vacunación.

  • Acciones intensivas para captar individuos pertenecientes a grupos de riesgo.

ESQUEMAS, DOSIS y VIA.

Esquema
En el recién nacido:

La primera dosis de la vacuna HB se debe aplicar dentro de las 12 horas de vida.

La dosis neonatal de vacuna HB debe ser únicamente monovalente

El esquema continúa con vacuna combinada que contiene el componente HB. Se requiere la aplicación de 3 dosis de esta vacuna además de la dosis neonatal. El esquema debe ser en total de 4 dosis de vacuna HB: RN – 2 – 4 – 6 meses de vida.

En los bebés <6 semanas de vida, sólo se puede aplicar vacuna HB monovalente.

Es indispensable vacunar a los niños antes de las 12 horas de vida. Esta es una estrategia esencial en la prevención de la transmisión perinatal en los recién nacidos de madres HBsAg-positivas no identificadas prenatalmente. La dosis neonatal también brinda protección a los bebés en riesgo por la exposición domiciliaria después del período perinatal.

Si por algún motivo no se hubiera aplicado la vacuna monovalente al nacer, se recomienda aplicar 3 dosis de vacuna combinada con componente HB a los 2, 4 y 6 meses de vida.

Estudios demostraron que los índices de seroconversión después de la dosis de vacuna HB neonatal, pueden ser menores en bebés prematuros con peso al nacer <2000 g. Sin embargo, a la edad cronológica de 1 mes, todos los bebés prematuros clínicamente estables, sin importar el peso al nacer ni la edad gestacional, tienen la misma posibilidad de responder a la vacuna HB que los bebés mayores nacidos de término.

En niños, adolescentes y adultos:
  • Esquema clásico: se aplican 3 dosis. Las dos primeras deben tener un intervalo de 1 mes entre una y otra y la tercera se aplica a los 6 meses de la primera (esquema 0-1-6 meses).
  • Otros esquemas alternativos de 3 dosis son: 0-1-4 meses y 0-2-4 meses.
  • Esquema acelerado: serie de 3 dosis con intervalo de 1 mes entre cada una, y la cuarta dosis o refuerzo al año de la primera dosis (esquema 0-1-2-12 meses) o bien serie de 3 dosis 0-7-21 ó 30 días y refuerzo al año de la primera dosis. Se debe utilizar el esquema acelerado sólo en el caso de personas susceptibles, altamente expuestas a contraer la enfermedad.
  • Existe un esquema alternativo para adolescentes de 11 a 15 años de edad de dos dosis con intervalo de 4 a 6 meses con el doble de la dosis pediátrica. Sin embargo, no se cuenta con datos sobre la persistencia o protección de anticuerpos a largo plazo en adolescentes vacunados con este esquema.
Esquemas interrumpidos e intervalos mínimos entre dosis

Cuando se interrumpe el esquema de vacunación debe completarse con las dosis faltantes, sin interesar el tiempo transcurrido desde la última dosis. De todos modos, se recomienda evitar la demora en el cumplimiento del esquema. Recordar que la tercera dosis confiere el nivel máximo de seroprotección y proporciona protección a largo plazo.

El intervalo mínimo entre la 1º y 2º dosis es de 1 mes, entre la 2º y 3º dosis es de 2 meses, y entre la 1º y 3º dosis es de 4 meses.

En los bebés, no se recomienda la administración de la dosis final antes de los 6 meses de vida, para que proporcione protección a largo plazo.

Las dosis inadecuadas de la vacuna HB o las dosis recibidas con un intervalo de dosis más corto del mínimo recomendado deben ser readministradas, empleando la dosis o el esquema correctos.

Las dosis de vacuna administradas ≤ 4 días antes del intervalo mínimo o la edad se consideran válidas. En los esquemas acelerados para Twinrix (vacuna HB + vacuna Hepatitis A) de 0 días, 7 días, 21-30 días y 12 meses, la pauta de 4 días no se aplica a las primeras 3 dosis de esta vacuna (nueva recomendación).

Todas las vacunas disponibles son intercambiables entre sí.

Dosis: La dosis requerida varía según grupo edad y tipo de huésped

GRUPO DE EDAD DOSIS
Recién nacidos, lactantes, niños y

Adolescentes (hasta los 19 años)

5 ó 10 μg según laboratorio productor
Adultos (a partir de los 20 años) 10 ó 20 μg según laboratorio productor
Huéspedes hemodializados y otros inmunodeprimidos. 20 μg (hasta los 19 años inclusive)

40 μg ( a partir de los 20 años)

 

Vía de Aplicación

Intramuscular

Lugar de aplicación
  • En la región anterolateral del muslo: en recién nacidos y lactantes menores de 12 meses o no deambuladores.
  • En el brazo (músculo deltoides) en niños mayores de 12 meses y adultos.
Se debe considerar que:
  • La aplicación en los glúteos o intradérmica produce menor respuesta inmunogénica, por lo que no es recomendable.
  • En las personas con diátesis hemorrágica se recomienda la aplicación intramuscular de la vacuna inmediatamente después de la administración del factor de reposición, usar una aguja de calibre 23 (o más pequeña) y presionar en el sitio de aplicación durante 2 minutos, como mínimo.

INMUNIDAD

El esquema de vacunación HB completo induce una respuesta de anticuerpos protectores adecuados en el 90% de los adultos sanos y en más del 95% de los niños y adolescentes.

Un anti-HBs ≥10 mUI/ml es un correlato serológico de protección de la inmunización solo cuando sigue a un esquema documentado y completo.

Existen algunos factores que influyen en la seroconversión luego de un esquema completo de vacunación:

  • Tipo de huésped: bebés que pesan <2000 gr, personas >40 años, obesos, fumadores, sexo masculino, factores genéticos, diabetes, pacientes con insuficiencia renal crónica, hemodializados, receptores de transplante de órganos, niños con enfermedad celíaca, inmunocomprometidos, pacientes con infección HIV y aquellos con tratamiento inmunosupresor, tienen un porcentaje menor de seroconversión, en algunos casos del 50 al 70%.
  • La aplicación en la región glútea condiciona una menor absorción de antígeno.

Los pacientes con insuficiencia renal crónica deberían ser vacunados antes de comenzar la diálisis para lograr una mejor respuesta inmunitaria.

REVACUNACIÓN

  • Estudios longitudinales realizados en adultos y niños indican que la memoria inmunológica permanece intacta por más de 30 años y protege contra la infección por HBV aún con títulos bajos de anticuerpos (anti-HBs <10 mUI/ml) o no detectables.
  • La revacunación (con una dosis de refuerzo, o con un esquema completo) generalmente no se recomienda para personas inmunocompetentes que han recibido el esquema completo siendo bebés, niños, adolescentes o adultos.
  • Se recomienda la revacunación cuando el anti-HBs es <10 mUI/ml para las siguientes personas:

Bebés nacidos de madres HBsAg-positivas. Los bebés nacidos de madres HBsAg-positivas que luego de la inmunoprofilaxis recibida presentan estudios HBsAg-negativos con anti-HBs <10 mUI/ml, deben revacunarse con una dosis única de vacuna HB y volver a estudiarse 1-2 meses después. Los bebés cuyos anti-HBs permanecen <10 mUI / ml después de la revacunación de dosis única deben recibir dos dosis adicionales de la vacuna HB para completar el segundo esquema, seguidos por la prueba anti-HBs 1-2 meses después. Alternativamente, estos bebés pueden ser revacunados con un segundo esquema de 3 dosis y volver a testearse (HBsAg y anti-HBs) 1-2 meses después de la última dosis de vacuna.

Personal de Salud (PS). El PS completamente vacunado con anti-HBs <10 mUI/ml debe recibir una dosis única de vacuna HB, seguida de una prueba anti-HBs 1-2 meses después. El PS cuyo anti-HBs permanece <10 mUI/ml debe recibir dos dosis adicionales de la vacuna HB para completar el segundo esquema, seguidos por la prueba anti-HBs 1-2 meses después de la última dosis. Alternativamente, podría ser más práctico que el PS recientemente vacunado con anti-HBs <10 mUI/ml reciba el segundo esquema completo (6 dosis en total), seguido de la prueba anti-HBs 1-2 meses después de la última dosis.

Pacientes en hemodiálisis. Para los pacientes en hemodiálisis tratados en centros ambulatorios, la necesidad de dosis de refuerzo debe evaluarse mediante pruebas anuales anti-HBs. Se debe administrar una dosis de refuerzo cuando los niveles de anti-HBs disminuyan a <10 mUI/ml. No se recomiendan las pruebas anti-HBs 1-2 meses después de la dosis de refuerzo para evaluar la respuesta.

Otras personas inmunocomprometidas. Para otras personas inmunocomprometidas (por ejemplo, personas infectadas por VIH, receptores de trasplantes de células madre hematopoyéticas y personas que reciben quimioterapia), no se ha determinado la necesidad de dosis de refuerzo.

Se deben considerar las pruebas anuales anti-HBs y las dosis de refuerzo para las personas con un riesgo constante de exposición.

Se puede adoptar una conducta similar en niños con fibrosis quística, enfermedad hepática o enfermedad celíaca, cuando existe un riesgo continuo de exposición al VHB.

EFECTOS ADVERSOS

Locales: son leves y transitorios (más frecuentes en adultos).

  • Dolor (3 – 29%)
  • Eritema (3%)
  • Induración (3%).

Generales: generalmente leves y transitorios.

  • Cefalea, fatiga e irritabilidad (3 – 18%)
  • Fiebre 37,7ºC (1 – 6%)
  • Shock anafiláctico (1 de cada 1,1 por millón de dosis aplicadas).

CONTRAINDICACIONES

  • Reacción alérgica severa posterior a una dosis previa o a componentes de la vacuna.
Precauciones
  • Enfermedad aguda moderada o severa con o sin fiebre
Falsas contraindicaciones
  • Embarazo
  • Lactancia
  • Enfermedad autoinmune.

USO SIMULTÁNEO CON OTRAS VACUNAS

Se puede administrar en forma simultánea con las vacunas del Calendario Nacional de Vacunación.

Deben aplicarse en sitios anatómicos diferentes. Si se administra en el mismo brazo, se debe respetar una distancia mínima de 2,5 cm entre el lugar de una inyección y el de la otra. Esto es válido tanto para adultos como para niños y adolescentes.

No interfiere con el uso de gamaglobulina, ni con vacuna a virus vivos atenuados parenterales.

En la actualidad existen vacunas combinadas que incluyen el componente contra HB:

  • Hepatitis A + Hepatitis B (pediátrica y adultos).
  • Quíntuple (“pentavalente”) (DTP + Hib + HB), usada en los esquemas nacionales de vacunación de la Argentina y otros países de América Latina.
  • Séxtuple (DTPa + Hib + IPV + HB)

Hepatitis C

Epidemiología

El virus de la hepatitis C es uno de los principales patógenos humanos transmitidos por sangre, según datos de la OMS más de170.000 millones de individuos en el mundo, tienen infección crónica HCV con una tasa de prevalencia mundial de aproximada de 2- 3%, mientras que en Argentina sería menor al 2%.

Debido a que no existe una vacuna para el VHC y los regímenes de tratamiento disponibles están limitados por la eficacia, costos, y efectos secundarios, la prevención de la transmisión del VHC sigue siendo la principal estrategia para frenar la epidemia. Esto, es un desafío debido a las distintas vías de transmisión y las diferentes poblaciones que se ven afectadas.

Los virus de la hepatitis B y C constituyen, junto con otros virus transmitidos por la sangre, el paradigma de agentes biológicos cuya adquisición está relacionada con la asistencia sanitaria y representan, asimismo, un riesgo laboral para el personal sanitario.

A nivel mundial, la mayoría de las infecciones por VHC se producen en los centros de atención de salud como resultado de procedimientos inadecuados de control de infecciones, por ejemplo, la reutilización de material inyectable, dada su principal transmisión es a través de la exposición parenteral a sangre o fluidos corporales contaminados con el virus.

Los factores de riesgo asociados a la adquisición de la infección, fueron determinados sobre pacientes con enfermedad aguda.

Cuando se entra en contacto con el VHC, alrededor del 70-85% de los pacientes no puede erradicar la infección y esta se hace crónica. La inflamación crónica del hígado determina cicatrización (fibrosis) que puede originar después de 20-25 años una cirrosis hepática. La cirrosis en los primeros años no da síntomas, pero a la larga puede acabar produciendo complicaciones graves como hemorragias, acumulación de líquido en abdomen y piernas, infecciones serias, alteraciones mentales y, en último extremo, puede acabar con la vida del paciente.

La infección aguda en el 70-80% de los casos no produce síntomas, por lo que es habitual diagnosticar a los pacientes ya en la fase crónica. En esta fase aguda se produce un cuadro de hepatitis en el que suben mucho las transaminasas (10-30 veces el valor normal) y cuando existen síntomas, el paciente suele experimentar cansancio, náuseas, vómitos, dolor abdominal, color amarillento en piel u ojos y orinas oscuras.

Transmisión del HCV

Puede detectarse ARN del HCV en sangre (suero y plasma), saliva, lágrimas, líquido seminal, liquido ascítico y líquido cefalorraquídeo.

Existe la posibilidad de transmisión a través de la exposición de las mucosas o piel no intacta a la sangre u otros líquidos biológicos de los pacientes. Las mordeduras conllevan también riesgo de transmisión. Además de la sangre o líquidos que contienen sangre visible, se consideran fluidos potencialmente infecciosos los líquidos cefalorraquídeo, sinovial, pleural, peritoneal, pericárdico, amniótico, el semen y las secreciones vaginales. Sin embargo, las heces, las secreciones nasales o traqueobronquiales, la saliva (excepto en mordeduras), el sudor, las lágrimas, la orina y el vómito no se consideran como infecciosos a no ser que contengan sangre.

MODOS DE TRANSMISIÓN DE HCV
NOSOCOMIAL Transfusión sanguínea de productos no controlados

Transfusión de factores de coagulación y hemoderivados

Trasplante de órganos

Reutilización de instrumentos médicos en procedimientos invasivos (ej: jeringas, agujas, catéteres)

Hemodiálisis

Endoscopias

USO DE DROGAS ENDOVENOSAS Reutilización de jeringas y agujas

Utilización de elementos contaminados en la preparación de drogas (contenedores, cucharas, filtros, agua)

SEXUAL El riesgo aumenta con condiciones favorecedoras, tales como infecciones de transmisión sexual y la frecuencia y tipo de relación sexual.
VERTICAL Factores de riesgo: alta carga viral materna, coinfección HIV,

Factores que no demuestran aumento de transmisión: cesárea vs parto, amniocentesis y lactancia materna

OCUPACIONAL Accidentes corto-punzantes

 

A fin de reducir la transmisión de VHC y enfermedad relacionada, se requiere implementar actividades de prevención primaria que reduzcan el riesgo de contraer la misma, y actividades de prevención secundaria que reduzcan los riesgos de enfermedad hepática y otras enfermedades crónicas. En suma, la vigilancia y evaluación de diferentes actividades son necesarias para determinar la efectividad de los programas de prevención, que reduzcan la incidencia de enfermedad, identifique las personas infectadas, provea de un seguimiento médico y promueva comportamientos de vida saludables.

Las actividades de prevención primaria pueden reducir o eliminar el potencial riesgo de transmisión a causa de:

  1. sangre y derivados
  2.  actividades de riesgo como el uso de drogas inyectables y múltiples parejas sexuales
  3. exposición percutánea de sangre en el cuidado de la salud (procedimientos médicos, quirúrgicos o dentales)
  4. otros (tatuajes, piercing)

No hay vacuna contra el VHC, sin embargo la identificación de personas no infectadas pero con riesgo de infectarse, provee la oportunidad de aconsejar como reducir dicho riesgo. Intervenciones en prevención primaria recomendadas por la OMS:

  •  higiene de manos y uso de guantes
  • eliminación segura de material punzo-cortante;
  • provisión de servicios de reducción de daño para adictos endovenosos (incluyendo equipo inyectable estéril)
  • testeo serológico en donantes de sangre
  • entrenamiento del personal de salud
  • promoción del uso de preservativos en forma correcta.

Las actividades de prevención secundaria pueden reducir los riesgos de la enfermedad crónica con la identificación de personas infectadas, a través de la realización de pruebas diagnósticas, la evaluación médica para determinar el status de su enfermedad, y su tratamiento apropiado.

La identificación de estas personas es de suma importancia para elaborar programas de prevención, además provee la oportunidad de brindarles información sobre cómo evitar un mayor daño hepático y cómo prevenir la transmisión a terceros. El asesoramiento y testeo pueden prevenir la transmisión y progresión, al reducir las prácticas de riesgo como la adicción endovenosa y la ingesta de alcohol respectivamente.

Recordar además que es necesario vacunar a todos los VHC positivos que sean susceptibles para hepatitis A con dos dosis de vacuna VHA y a todos los no vacunados con hepatitis B en los que se haya descartado la infección con VHB con tres dosis de vacuna VHB.

En que poblaciones se recomienda el testeo serológico HCV:

1) Individuos que tienen un factor de riesgo identificado

  • Usuarios de drogas inyectables ilícitas en el presente o pasado y usuarios de drogas intranasales
  • Individuos que recibieron transfusiones de sangre, hemoderivados, trasplantados antes 1992 y quienes recibieron factores de coagulación concentrados antes de 1987.

2) Individuos con historia de comorbilidades:

  •  HIV+
  •  Pacientes en hemodiálisis
  • Personas que presentan elevación de transaminasas inexplicables

3) Individuos con historia de exposición al virus:

  • Todas las personas que hayan sido sometidas a un procedimiento médico
  • Accidentes corto punzantes en trabajadores de la salud
  • Niños nacidos de madres HCV +
  •  Relaciones sexuales: principalmente en hombres HIV+ que tienen sexo con hombres sin protección
  • Personas privadas de la libertad
  • Exposición sexual con una pareja infectada o múltiples parejas
  • Compartir con una persona HCV+ cepillos de dientes y/o rasuradoras
  • Haberse realizado un tatuaje o un piercing en forma no adecuada

4) Testeo por única vez de todas las personas mayores de 45 años

TRATAMIENTO:

La hepatitis C es considerada como una enfermedad curable, aunque por problemas de acceso a los avances del tratamiento, para muchas personas afectadas en determinadas áreas esto no es una realidad. A priori, todo paciente no tratado es candidato a recibir el tratamiento, que debe ser individualizado según las características del mismo (gravedad de la hepatopatía, riesgo de efectos secundarios, comorbilidades, probabilidad de respuesta, etc.).

El tratamiento antiviral tiene como objetivo el de conseguir una respuesta viral sostenida (RVS), definida como un nivel indetectable de ARN viral por un ensayo sensible (<15 UI/ml) a las 12 o las 24 semanas tras finalizar el tratamiento, que es equivalente a curación y que cambia de forma radical la historia natural de la hepatitis C crónica. La progresión de la fibrosis se detiene, revirtiéndose en muchos casos, y se reducen las complicaciones hepáticas, disminuyendo así su morbimortalidad.

Fármacos anti-VHC

Hasta hace 10-12 años únicamente se disponía de 2 fármacos y el tratamiento farmacológico se basaba en la administración subcutánea de interferón alfa, generalmente como peginterferón alfa, y de ribavirina oral, que combinados en determinadas dosis y duración (24-72 semanas) se asociaban con un perfil notable de efectos adversos y respuestas virales no demasiado satisfactorias. Podían conseguir la curación en torno al 50% de pacientes infectados con genotipos 1 y 4, alcanzando el 80% en genotipos 2 y 3.

En el año 2011 se produjo un cambio notable en el panorama terapéutico al comercializarse el boceprevir y el telaprevir (actualmente anulados en Argentina) –la primera generación de inhibidores selectivos y reversibles de la proteasa NS3– para el tratamiento de pacientes infectados por VHC de tipo 1, tanto no tratados previamente (naïve) como tratados, en combinación con peginterferón alfa y ribavirina (terapia triple). Las tasas de respuesta llegaban a alcanzar un 70% en algunas subpoblaciones de pacientes, permitiendo acortar la duración del tratamiento en algunos casos de 48 a 24 semanas. Sin embargo, ambos presentan un perfil toxicológico importante que obliga a suspender el tratamiento en un porcentaje de pacientes superior a los tratados solo con peginterferón y ribavirina, amén de un amplio abanico de interacciones farmacológicas. Todo ello, asociado a la complejidad del tratamiento, dejaba un amplio margen para la mejora.

Tras esta primera generación de inhibidores de la proteasa del VHC, en 2014 llegó otra oleada de nuevos agentes con propiedades farmacodinámicas, farmacocinéticas y toxicológicas más satisfactorias, formada por el simeprevir , inhibidor dual de las proteasas NS3 y NS4A, el daclatasvir, inhibidor de la NS5A, y el sofosbuvir , inhibidor de la polimerasa NS5B. Estos fármacos presentan tasas de respuesta viral sostenida superiores al 80% para la mayoría de los genotipos y condiciones clínicas.

Desde entonces, se han ido autorizando y comercializando medicamentos compuestos por combinaciones a dosis fijas de éstos y otros nuevos principios activos con efectos farmacológicos basados en uno de esos tres mecanismos de acción9, todos enfocados a impedir la replicación viral. Su combinación permite optimizar los resultados (alcanzando cifras de RVS del 95-100%) y, especialmente, reducir la duración de los tratamientos, excluir o reducir el uso de la terapia triple y reducir el riesgo de emergencia de cepas virales resistentes. Tienen la ventaja adicional de que optimizan la adherencia al tratamiento al coformularse en comprimidos de administración por vía oral, y apenas requieren monitorización.

En Argentina,se dispone de las siguientes combinaciones:

  • Inhibidores de NS5A y de NS3/4A:  pibrentasvir/glecaprevir (Maviret®) y elbasvir/grazoprevir (Zepatier®).
  • Inhibidores de NS5A y de NS5B: ledipasvir/sofosbuvir (Harvoni®) y velpatasvir/sofosbuvir (Epclusa®).
  • Inhibidores de NS5A, de NS5B y de NS3/4A: velpatasvir/sofosbuvir/voxilaprevir (Vosevi®).

Entre los ejemplos que en mejor grado pueden ilustrar la revolución e innovación farmacológica que han supuesto estos nuevos fármacos se puede destacar el papel del sofosbuvir. Se trata de un inhibidor específico de la proteína NS5B (una ARN polimerasa dependiente del ARN viral) que es un profármaco susceptible de ser fosforilado hasta formar el trifosfato, la forma biológicamente activa. Como tal compite con el uridilato por la ARN polimerasa y provoca la finalización prematura del proceso de replicación de la nueva cadena de ARN viral en formación. El sofosbubir es activo sobre los genotipos 1, 2, 3, 4, 5 y 6 del VHC, con valores de concentración inhibitoria para el 50% (CI50%) en el rango micromolar (0,01-2,6 μM). Presenta una buena tolerabilidad, sin que se hayan observado efectos adversos específicos del fármaco.

En pacientes con VHC de genotipo 1, las tasas globales de RVS con sofosbuvir, en combinación con peginterferón α-2a y ribavirina, son muy elevadas: 90% y 80% en pacientes sin y con cirrosis, respectivamente. La utilización de pautas de 24 semanas de duración y sin interferón obtiene tasas del 50-70%, que son superiores a las obtenidas con pautas de 48 semanas de interferón y ribavirina. Por otro lado, se obtienen tasas cercanas al 80% en pacientes coinfectados con VIH –con o sin tratamiento previo frente a dicho virus– utilizando pautas de 12 o 24 semanas de sofosbuvir y ribavirina.

En infecciones por VHC de genotipo 2, las tasas de respuesta con pautas de sofosbuvir y ribavirina de 12 semanas están en torno al 95% en pacientes naïve y del 93% en aquellos inelegibles o intolerantes al interferón. En los casos ligados al genotipo 3 se requieren tratamientos de sofosbuvir y ribavirina de 24 semanas de duración, ya que las de 12 semanas producen resultados notablemente inferiores.

Con respecto a las combinaciones, por ejemplo, la asociación sinérgica del sofosbuvir con el inhibidor específico de la proteína NS5A, ledipasvir, ha obtenido excelentes resultados en pacientes con VHC de genotipo 1 tanto en pacientes naïve, con tasas de RVS del 97-99% con tratamientos de 12 y 24 semanas, como en pacientes pretratrados, con RVS de 96-99%, e incluso en tratamientos abreviados de 8 semanas de duración. Asimismo, también hay datos sólidos que confirman la utilidad en pacientes sometidos a trasplante hepático, algo especialmente relevante; a lo que hay que agregar la utilidad de estos fármacos en el retratamiento de pacientes no curados anteriormente.

Entre las últimas combinaciones destaca la asociación de sofosbuvir con velpatasvir y voxilaprevir, que ha mostrado resultados altamente positivos, con tasas de RSV a las 12 semanas (RVS12) que oscilan entre el 91% y el 100% para todos los serotipos de VHC, tanto en pacientes naïve para AAD con tratamientos de 8 semanas de duración, como en aquellos con historial de tratamiento previo en tratamiento de 12 semanas. La eficacia en 8 semanas con sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir es equiparable a la obtenida en pacientes naïve tratados durante 12 con sofosbuvir/velpatasvir. De manera interesante, el perfil toxicológico es aceptable y relativamente benigno.

Otro ejemplo son los datos procedentes de ensayos de fase 3 para la asociación glecaprevir/pibrentasvir, que muestran tasas de RVS12 que oscilan entre el 90% y el 100% para todos los genotipos virales (salvo el 5, sobre el que no hay datos) en tratamientos de 8 semanas y del 95,3% al 100% para todos los genotipos en tratamientos de 12 semanas de duración. No se observaron diferencias relevantes en el efecto en pacientes con o sin cirrosis establecida ni en función de su estatus terapéutico previo (naïve o pretratados con interferón alfa y/o ribavirina). Su perfil toxicológico benigno es equiparable al de placebo, con menos de 0,5% de pacientes obligados a suspender el tratamiento por eventos adversos (sobre todo fatiga, cefalea y náusea).

HEPATITIS D

Es una enfermedad hepática producida por el virus de la hepatitis delta (VHD). Se define como hepatitis crónica delta la persistencia de niveles elevados de transaminasas durante más de seis meses acompañados de marcadores en sangre de infección por el VHD, lesiones compatibles en la biopsia hepática o ambos. Es la causa menos frecuente de hepatitis crónica de causa vírica, aunque en el mundo existen 15 millones de personas infectadas por el VHD.

El VHD es un pequeño virus «satélite» que para realizar su ciclo de replicación necesita de la presencia del virus de la hepatitis B (VHB). La infección por VHD puede producirse en un paciente que ya era portador crónico del VHB, situación que se denomina sobreinfección, o bien de forma simultánea con el VHB, produciéndose en estos casos una coinfección. En las dos situaciones la evolución clínica es diferente: los pacientes con coinfección VHB/VHD suelen evolucionar a la curación; sin embargo, los casos de sobreinfección casi siempre evolucionan a la cronicidad y en ocasiones pueden producir cuadros graves de fallo hepático o el empeoramiento significativo de la hepatitis B crónica que ya tenía previamente el paciente. Sólo excepcionalmente la sobreinfección por el VHD puede producir la eliminación del VHB.

TRANSMICIÓN

La hepatitis delta se transmite de forma muy similar a la hepatitis B. Los mecanismos de transmisión más comunes son la adicción a drogas por vía intravenosa y la transfusión de hemoderivados. La transmisión por vía sexual es mucho menos frecuente, al igual que la transmisión perinatal. Por lo tanto, los pacientes con más riesgo de contraer la hepatitis delta son los usuarios de drogas intravenosas y los politransfundidos como es el caso de los pacientes con hemofilia. En los últimos años se ha observado una disminución de los casos de hepatitis delta debido a los controles rigurosos de los hemoderivados que se transfunden, al descenso del número de adictos a drogas intravenosas y en general a la mejoría de las condiciones higiénico-sanitarias.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS Y DIAGNÓSTICO

La hepatitis aguda (en la coinfección VHB-VHD) aparece tras un periodo de incubación de entre 30 y 180 días. El paciente puede presentar cansancio, pérdida de apetito, fiebre (no más de 38 ºC habitualmente), dolor de cabeza y en ocasiones náuseas, vómitos e ictericia (pigmentación amarilla de la piel y las mucosas). En otras ocasiones la infección aguda puede pasar desapercibida porque el paciente apenas presenta ningún síntoma. En los análisis destaca el aumento de la cifra de transaminasas y es frecuente que existan dos picos de elevación separados habitualmente por el periodo de un mes. Como ya se comentó anteriormente, la mayor parte de estos pacientes evolucionan a la curación. En el caso de la sobreinfección puede presentarse clínicamente como una hepatitis aguda con los síntomas ya descritos, o como un agravamiento de la enfermedad hepática preexistente. En estos casos el paciente suele evolucionar hacia la cronicidad. La situación más grave es el desarrollo de fallo hepático (generalmente ocurre en casos de sobreinfección). El paciente puede presentar alteraciones importantes del nivel de conciencia, ictericia, ascitis (acumulación de líquido en la cavidad abdominal), edemas y complicaciones infecciosas. Estos síntomas son consecuencia del deterioro importante de las funciones del hígado. En estos casos la mortalidad puede ser elevada. La infección crónica suele ser asintomática hasta los estadios avanzados de la enfermedad. En ocasiones el paciente puede presentar algunos síntomas inespecíficos como cansancio o pérdida de apetito.

El diagnóstico de la hepatitis delta se realiza con un análisis de sangre en el que el médico determina la presencia de infección por VHB (definida por la positividad del antígeno de superficie) y de anticuerpos antidelta. La replicación activa del VHD puede determinarse por técnicas de reacción en cadena de la polimerasa (PCR). En algún caso el médico puede proponer adicionalmente la realización de una biopsia hepática (examen microscópico de un fragmento de hígado que se obtiene mediante punción).

TRATAMIENTO

La doble infección de VHD y el VHB puede resultar en una enfermedad más grave y con un peor resultado. El control de la infección por VHB tiene un efecto en aquella por VHD, siendo deseable el aclaramiento del HBsAg y la elevación de anti-HBs (la presencia de anti-HBs previene de la infección por VHB y VHD). El objetivo del tratamiento es, pues, la erradicación o supresión virológica tanto del virus D como del VHB, pero dado que el VHD inhibe con bastante frecuencia la replicación del VHB, los tratamientos dirigidos específicamente a controlar la replicación de VHB no han sido demasiado exitosos.

El único fármaco aprobado y que se recomienda para la infección por el VHD es el peginterferón α, generalmente en regímenes de 48 semanas, independientemente de la respuesta observada durante el tratamiento (EASL, 2017). Parece que su mecanismo de acción se basa en su actividad sobre el VHB más que sobre el propio VHD o en sus efectos inmunomoduladores, pero las tasas de respuesta virológica sostenida son bajas. Como en otras hepatitis, en casos de infección fulminante y hepatopatía terminal puede ser necesario el trasplante de hígado.

La OMS considera necesario el desarrollo de nuevos tratamientos frente al VHD. Se han evaluado fármacos como los inhibidores de la entrada del VHB (myrcludex-B) o inhibidores de la prenilación del antígeno mayor del VHD. Las recomendaciones sugieren que, siempre que sea posible, se debe considerar la inclusión de los pacientes en los nuevos ensayos clínicos, tanto como estrategia de rescate ante un fracaso con PegIFN o para mejorar la tasa de éxito en pacientes naïve.

En cuanto a la profilaxis, la principal estrategia de control de la enfermedad es la prevención de la hepatitis B mediante vacunación en todos los individuos susceptibles: al prevenirse la infección por el VHB, se proporciona protección contra la infección por VHD. En pacientes ya infectados por VHB, no existe ninguna forma de inmunoprofilaxis, y en estos casos se debe hacer mayor hincapié en la prevención de exposiciones percutáneas y en la limitación del contacto íntimo con personas infectadas con VHD.

Hepatitis E

La hepatitis E es una infección viral de transmisión intestinal (médicamente se denomina «entérica»), fundamentalmente a través de aguas contaminadas por restos fecales infectados. Sus características clínicas son las de una hepatitis aguda. La identidad del agente causante de la hepatitis E (virus de la hepatitis E, VHE) fue descrita por primera vez en 1990. Se trata de un ARN-virus, pequeño, no envuelto, esférico y de genoma sencillo. Su mecanismo de transmisión es muy similar al de la hepatitis A y, al igual que esta, la hepatitis E no se cronifica. El virus alcanza el hígado por mecanismos aún desconocidos y, tras replicarse en este órgano, se acumula en la bilis, desde donde alcanza el intestino a través del conducto biliar para, posteriormente, ser excretado en las heces. Aunque la enfermedad generalmente presenta una baja mortalidad (0,2-0,3%), puede llegar a ser extremadamente grave en mujeres embarazadas, en las que con frecuencia origina un fallo hepático fulminante con tasas de mortalidad entre el 20-30%. Por otro lado, en pacientes con enfermedades hepáticas crónicas, la infección por el VHE puede desencadenar una descompensación hepática grave.

TRANSMICIÓN

La infección se transmite principalmente por vía «fecal-oral» a través de aguas contaminadas y se manifiesta tanto en forma de casos aislados como de brotes epidémicos, especialmente en áreas con condiciones sanitarias y suministro de aguas inadecuados. El VHE es endémico en muchas regiones de Asia, Oriente medio, norte de África y América central. Las circunstancias óptimas para que ocurran epidemias de hepatitis E se dan cuando las aguas residuales sin tratar entran en contacto con el agua potable durante las épocas de fuertes lluvias, inundaciones, monzones, etc. El lavado, el riego y la preparación de la comida con agua contaminada con el VHE pueden llevar a la aparición de brotes de hepatitis E, especialmente si la comida se consume sin cocinar o si los manipuladores de esta están infectados por el virus y no guardan las medidas higiénicas apropiadas. Además, en zonas consideradas como no endémicas, cada vez se describen más casos autóctonos no relacionados con viajes a zonas endémicas.. El VHE también infecta a diversos animales. La observación de una elevada incidencia de la infección por el VHE en el ganado porcino dio origen a los primeros estudios de vigilancia epidemiológicos en personas que estaban en contacto con cerdos. Actualmente existe evidencia de que la hepatitis E es una «zoonosis» (enfermedad que puede transmitirse desde los animales a las personas), cuyo reservorio principal es el cerdo. La incidencia de transmisión de persona a persona es baja: los casos documentados de contagio entre pacientes con hepatitis E miembros de una misma familia suponen tan sólo entre el 1-2% del total de casos comunicados. Se ha postulado que el aumento de casos de hepatitis E podría estar relacionado con la llegada de población inmigrante proveniente de áreas endémicas; sin embargo los datos obtenidos en nuestro país no parecen indicar que dicho grupo poblacional deba considerarse una fuente clara de riesgo de transmisión del VHE.

Se han descrito 4 genotipos principales del VHE, de los cuales el 1 y el 2 afectan exclusivamente al hombre, mientras que los genotipos 3 y 4 pueden afectar al hombre y a los animales, muy especialmente al ganado porcino. Desde el punto de vista epidemiológico, las cepas de transmisión fecal-oral del genotipo 1 son características del centro, el sur y el sureste de Asia y de África, aunque también circulan en Cuba y Venezuela. Las del genotipo 2b son africanas y el genotipo 2a se asocia fundamentalmente a México. Por otro lado, las cepas del genotipo 3 son ubicuas y circulan en mamíferos salvajes y domésticos, causando casos esporádicos de hepatitis E aguda entre los seres humanos por transmisión zoonótica o alimentaria. Las cepas del genotipo 4 exhiben propiedades parecidas, aunque su frecuencia es mucho menor fuera del Sudeste Asiático y el Extremo Oriente.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS

El periodo medio de incubación de la hepatitis E es de unos 40 días. La elevación de los valores séricos de enzimas hepáticas se produce normalmente entre los 30 y 120 días después de la infección. La excreción fecal del VHE comienza alrededor de una semana antes del inicio de los síntomas de la enfermedad y continúa durante 2 ó 3 semanas después. La fase «ictérica» se caracteriza por la aparición de una coloración amarillenta en la piel y mucosas, asociada a un cuadro similar a la gripe (malestar general, pérdida del apetito, dolor de las articulaciones, fiebre, náuseas, vómitos, dolor abdominal, diarrea, etc.). También se pueden observar orinas amarillas, heces de color arcilloso, aumento del tamaño del hígado o del bazo, erupciones cutáneas, picores, etc. Sin embargo, la mayor parte de las infecciones por el VHE son asintomáticas.

DIAGNÓSTICO

La técnica ELISA (inmunoanálisis enzimático) es la herramienta de diagnóstico principal para la detección de anticuerpos frente al VHE. Durante la infección aguda por el VHE los anticuerpos de clase «IgM» preceden a otros denominados «IgG». Los anticuerpos «IgM» aparecen al inicio de la enfermedad clínica y disminuyen hasta desaparecer transcurridos 4 ó 5 meses. La respuesta «IgG» aparece después de la «IgM» y su nivel se va incrementando desde la fase aguda hasta la de convalecencia, pudiendo permanecer elevados hasta 4 años después de la fase aguda de la enfermedad. Por ello, la determinación de los anticuerpos de clase «IgM» es útil para el diagnóstico de infección aguda, mientras que la presencia de «IgG» indica infección pasada por el VHE. La determinación de partículas virales en heces mediante inmunomicroscopia electrónica es poco utilizada por ser una técnica compleja y además poco eficaz. El ARN del VHE (los «genes» del virus) puede ser determinado en heces y en suero mediante una técnica de amplificación llamada PCR (reacción en cadena de la polimerasa). La detección del VHE mediante PCR es un claro marcador de infección activa. La determinación del VHE en el tejido hepático se utiliza de manera prácticamente exclusiva en estudios experimentales.

TRATAMIENTO

Por tratarse de una infección autolimitada en la mayoría de los casos, el tratamiento de la hepatitis E es generalmente innecesario, si bien la retirada de fármacos hepatotóxicos se antoja imprescindible. No existe ningún tratamiento específico que altere el curso de la hepatitis aguda, pero existe, sin embargo, alguna experiencia en el tratamiento de determinados grupos de pacientes –como receptores de trasplantes (inmunodeprimidos)– con ribavirina (600-800 mg/día durante 12 semanas) sola o combinada con Peg-IFN, que ha demostrado reducir la carga viral y proporcionar una supresión virológica mantenida.

La hospitalización podría ser necesaria para asegurar medidas de soporte (nutricional y de bienestar) y tratamiento sintomático en algunos casos de hepatitis fulminante o en colectivos de riesgo como embarazadas sintomáticas.

Sin duda, la prevención es la medida más eficaz de vigilancia y control de la hepatitis E. Las estrategias profilácticas son similares a las reseñadas para la hepatitis A y deberán incluir: el proporcionar agua potable y sistemas adecuados para el tratamiento y eliminación de los desechos sanitarios y heces humanas, el control de la incidencia de la enfermedad, la determinación mediante investigación epidemiológica de las causas de la infección y el modo de transmisión, la detección de los brotes epidémicos y la contención de la propagación. A nivel individual, se deben adoptar prácticas higiénicas adecuadas (lavado de manos con agua salubre previo al contacto con alimentos) y evitar beber agua –o hielo– de pureza incierta.

Actualmente no se dispone en nuestro medio de una vacuna preventiva eficaz frente al VHE. En 2011 se autorizó en China una vacuna a base de subunidades proteicas de origen recombinante, que no ha sido aprobada posteriormente por otros países, y sobre la cual un grupo de expertos de la OMS se posicionó en 2015 en contra de la recomendación generalizada de uso en programas nacionales de inmunización (especialmente en niños menores de 16 años, pacientes con hepatopatías crónicas o en espera de trasplante) debido a su perfil beneficio-riesgo y de coste-eficiencia. Valoran la posibilidad, no obstante, de que las autoridades nacionales, en base a la epidemiología local de hepatitis E, puedan decidir administrar la vacuna en ciertos grupos poblacionales o en situaciones de brotes epidémicos con especial riesgo de complicaciones o mortalidad relacionada (por ejemplo, en grupos de riesgo como embarazadas).

EL PAPEL ASISTENCIAL DEL FARMACÉUTICO

Las hepatitis virales son, por lo visto hasta aquí, patologías clínica y epidemiológicamente muy importantes y, desde luego, un problema de Salud Pública de primera magnitud. Por tal motivo, el papel del profesional farmacéutico como agente de salud tiene el doble cometido de participar activamente tanto en la prevención como en el proceso curativo. En este sentido, la proximidad y accesibilidad del farmacéutico para el ciudadano, permite que pueda ejercer una labor activa.

Obviamente, las hepatitis virales requieren un preciso diagnóstico médico; sin embargo, conviene tener en cuenta desde la prevención que las primeras fases de evolución de las distintas hepatitis virales suelen ser asintomáticas y esto constituye, paradójicamente, un problema notable. Lo es porque proporciona al paciente contagiado una falsa seguridad que le lleva, en ocasiones, a adoptar comportamientos de riesgo al relajar el cumplimiento de las medidas higiénicas preventivas más elementales y eficaces.

Por un lado, habida cuenta de que los pacientes con hepatitis virales (bien agudas o crónicas en estadios avanzados) con cuadros graves pueden ser frecuentemente hospitalizados y que muchos de los medicamentos empleados para el tratamiento de la hepatitis B y de la hepatitis C crónicas son de dispensación en farmacia hospitalaria, el farmacéutico especialista hospitalario juega un papel relevante en la optimización de los tratamientos.

Por otro, la oficina de farmacia es el establecimiento sanitario por el que pasan diariamente millones de personas y desde donde se ofrecen millones de consejos sanitarios al año. De ahí que, sumado a su accesibilidad (con amplitud de horarios y sin necesidad de cita previa), ubicuidad y cercanía, la red de farmacias resulta especialmente interesante como centro de divulgación de información rigurosa, adecuado para formar a los pacientes y promover una educación sanitaria que permita evitar infecciones y, en su caso, mejorar el uso de los tratamientos y prevenir los problemas relacionados con los mismos, incluyendo la notificación de posibles reacciones adversas a la Red Provincial de Vigilancia Farmacéutica (RPVF)

En definitiva, todos los profesionales farmacéuticos, desde sus diversos ámbitos profesionales y de competencias, pueden contribuir activamente al adecuado asesoramiento y asistencia sanitaria a los ciudadanos y pacientes con hepatitis virales, a través de las vías asistenciales que se describen a continuación.

Educación sanitaria orientada a la prevención.

Desde el punto de vista de prevención del contagio, deben tenerse presente las principales vías de transmisión de los virus hepatotropos y los factores de riesgo para adquirir una infección por ellos En base a ello, cabe destacar una serie de consejos sanitarios que se pueden proporcionar a las personas susceptibles de contraer una hepatitis viral:

  • Desechar cualquier alimento o bebida, incluida el agua, de procedencia desconocida o sin las debidas garantías sanitarias. Esto es crucial en la prevención de hepatitis aguda por VHA y VHE.
  • Lavarse frecuentemente las manos con agua y jabón, especialmente antes de cualquier comida y cuando se viaje a países con posible endemia de hepatitis y/o condiciones menos estrictas de seguridad alimentaria.
  • Evitar prácticas sexuales de riesgo (promiscuidad con numerosas parejas sexuales) y, en todo caso, utilizar preservativos.
  • Evitar la realización de tatuajes o de piercings en locales que no estén debidamente acreditados para ello por las autoridades sanitarias.
  • Evitar compartir jeringas u otros dispositivos para la administración parenteral de drogas.
  • Solo aceptar transfusiones sanguíneas en las instituciones hospitalarias de países extranjeros que dispongan de las debidas garantías.
  • Realizar una consulta previa a los viajes con destino a zonas geográficas donde la prevalencia de uno o más tipos virales de hepatitis sea elevada a fin de tomar las medidas profilácticas convenientes.
  • Realizar pruebas de detección de virus de hepatitis en la donación de sangre, dado que muchos de los pacientes infectados por virus causantes de hepatitis no presentan ningún signo o síntoma (sobre todo las hepatitis crónicas por VHB y VHC).

Además de estos puntos, según se ha detallado previamente, existen vacunas seguras y eficaces frente a la hepatitis A y frente a la hepatitis B (que protege frente a la infección por VHD), pero no frente a la hepatitis C. El profesional farmacéutico no puede dejar de recordar los beneficios de proceder con la vacunación pediátrica sistemática, siguiendo las recomendaciones oficiales, así como de personas adultas sujetas a circunstancias de riesgo en función de su actividad profesional (personal sanitario, policías, etc.), por punción o inoculación accidental.

Por último, atendiendo a la trascendencia metabólica del hígado, los pacientes con hepatitis requieren unos cuidados especiales en cuanto a su alimentación. Así pues, el farmacéutico deberá ofrecer asesoramiento nutricional a estos pacientes teniendo en cuenta las siguientes consideraciones:

  • La hepatitis puede afectar a la absorción de nutrientes e influir sobre el apetito del enfermo. Una dieta equilibrada ayudará al paciente a mantener un adecuado balance hidroelectrolítico y reducirá la sobrecarga metabólica del hígado.
  • Los glúcidos o hidratos de carbono deben ser la fuente principal de calorías en la dieta de estos pacientes. En cambio, las grasas se deben consumir con moderación, aunque no es preciso ni conveniente eliminarlas por completo. Deben evitarse embutidos y carnes con alto contenido graso, como cerdo, cordero, etc. No se aconseja utilizar grasas para cocinar los alimentos, siendo preferible hacerlo al vapor, al horno, cocidos o a la plancha.
  • La utilización de suplementos vitamínicos, especialmente del grupo B (importantes cofactores enzimáticos implicados en el metabolismo hepático), puede ayudar a prevenir carencias nutricionales.
  • Conviene reducir la ingesta de sal –con el fin de reducir la retención de fluidos– y debe limitarse el consumo de proteínas (se recomienda un consumo diario < 1 g/kg peso).
  • No deben tomarse bebidas alcohólicas, ni siquiera esporádicamente. Tampoco son recomendables las bebidas con gas.
  • Es mejor repartir la ingesta de alimentos en cuatro o cinco tomas a lo largo del día, para que el hígado actúe más regularmente y sin excesivas cargas metabólicas puntuales. 
Detección precoz y diagnóstico temprano de las hepatitis.

El diagnóstico prematuro ofrece la mejor oportunidad para un abordaje terapéutico eficaz. Por un lado, permite que las personas infectadas tomen medidas profilácticas para prevenir la transmisión de la enfermedad a otras personas, por ejemplo, mediante la adopción de prácticas sexuales seguras; por otro, favorecerá las precauciones de estilo de vida que deben adoptarse para proteger el hígado de un daño adicional, específicamente, con la eliminación del alcohol y ciertas drogas que son tóxicas para el hígado.

El farmacéutico es frecuentemente el primer profesional sanitario que entra en contacto con el paciente –en especial, en barrios donde la oficina de farmacia es el único centro sanitario–, por lo cual se encuentra en una situación privilegiada para actuar como agente centinela. Es decir, puede y debe ser capaz de detectar signos y síntomas sugerentes de una hepatitis para proceder con la derivación del paciente al médico  que asegure el diagnóstico definitivo.

Hay que recordar la variabilidad del cuadro clínico de las hepatitis virales, desde formas asintomáticas hasta cuadros graves de hepatitis fulminante: los cuadros agudos sintomáticos suelen incluir el típico signo de ictericia (coloración amarillenta de la piel y los ojos), acompañado de orina oscura, fatiga extrema, náuseas, vómitos y/o dolor abdominal, unidos (o no) a alteraciones de los niveles sanguíneos de enzimas hepáticas. Los casos de hepatitis crónica, además, progresan frecuentemente a cirrosis y carcinoma hepatocelular que determinan una insuficiencia hepática potencialmente mortal.

En este sentido, algunos estudios han demostrado el valor de la actuación del farmacéutico en la detección precoz de las hepatitis virales en personas de riesgo y actualmente sin tratamiento. Un estudio piloto llevado a cabo en California (EEUU) en 6 farmacias comunitarias demostró que los farmacéuticos, debidamente formados y motivados, pueden colaborar de forma eficiente con el Sistema de Salud. Además de aportar asesoramiento científico sobre la transmisión y la prevención de la hepatitis C, en un periodo de 3 meses llevaron a cabo un total de 83 pruebas rápidas de screening basadas en la detección de anticuerpos anti-VHC, de las cuales solo 1 resultó positivo (1,2%); el caso positivo se relacionó con la inyección de drogas de abuso (cocaína o metanfetamina) y la pertenencia a la cohorte de nacimientos con alto riesgo

Otro trabajo similar desarrollado en Illinois (EEUU) evaluó la plausibilidad de la implementación de un método de screening para infecciones con VHC y educación sanitaria en farmacia comunitaria dirigido a pacientes nacidos entre 1945 y 1965. Si bien del total de pruebas realizadas no se detectó ningún resultado positivo y la derivación de los pacientes a otros escalones del sistema sanitario no fue necesaria, los pacientes enrolados en el estudio reportaron un mayor conocimiento sobre la hepatitis C tras la intervención farmacéutica. Todo ello sugiere que una mayor participación de la farmacia comunitaria junto a otros profesionales sanitarios puede contribuir a combatir el elevado infradiagnóstico que caracteriza a las hepatitis virales (sobre todo, las crónicas).

Optimización de la terapéutica farmacológica

Una vez diagnosticada la hepatitis y establecido el régimen farmacológico idóneo por el médico, debe reforzarse la actitud del paciente para mantener la más estricta adherencia al tratamiento prescrito, como elemento determinante de su eficacia y seguridad, pues de nada sirve si el paciente no cumple estrictamente las indicaciones recibidas. De hecho, en diversos estudios se han descrito tasas de adherencia insuficientes, incluso inferiores al 70%, que pueden traducirse en la aparición de resistencias por mutaciones virales y fracaso terapéutico. El fin último del farmacéutico debe de ser educar al paciente para que mantenga lo más estrictamente posible las pautas posológicas establecidas.

Resulta especialmente relevante vigorizar desde la oficina de farmacia el comportamiento de colaboración proactiva del paciente, controlando con la debida discreción la adherencia mediante preguntas sobre la evolución de los síntomas (se pueden emplear los cuestionarios específicos para evaluar la adherencia terapéutica) y el registro de las fechas de dispensación de los medicamentos, así como cualquier otra información de carácter sanitario que voluntariamente quiera aportar el paciente como complemento de lo anterior. Se requiere un enfoque individualizado que se ocupe de las necesidades de apoyo social, prácticas y emociones de los pacientes y las estrategias adaptativas de afrontamiento.

Por otra parte, no se debe olvidar que el hígado es un órgano determinante para el metabolismo orgánico y un gran número de medicamentos son transformados y eliminados por esta vía. Consecuentemente, los efectos de tales medicamentos pueden variar si la vía metabólica hepática se encuentra alterada, como sucede en las hepatitis.

Así, debe limitarse la utilización de medicamentos a los estrictamente imprescindibles para el tratamiento de la hepatitis. La administración de cualquier otro medicamento deberá ser cuidadosamente sopesada, teniendo en consideración tanto los riesgos derivados de una afectación de la farmacocinética normal de dicho medicamento, como de la posibilidad de interacciones farmacológicas. Lo mismo ocurre con medicamentos sin receta médica o incluso sustancias de abuso.

Muchos de los medicamentos antivirales utilizados para el tratamiento de las hepatitis crónicas presentan un perfil muy complejo de interacciones y, en consecuencia, es necesario dispensar cualquier medicamento teniendo en cuenta estas circunstancias. Para ello, el Colegio de Farmacéuticos posee el Centro de Información de Medicamentos Farmacéutico (CIMF) que resulta de extremada utilidad para aquellos farmacéuticos que tengan dudas.

Por su potencial relevancia clínica en pacientes coinfectados, uno de los ejemplos que mejor ilustra la complejidad de este tema es el de las interacciones farmacocinéticas que se establecen entre las combinaciones de antivirales de acción directa empleadas para tratar la hepatitis C con muchos de los fármacos antirretrovirales usados para la infección por VIH, sobre todo, con los inhibidores de la proteasa (atazanavir, darunavir, ritonavir, lopinavir, etc.) o con los INTI no nucleósidos (efavirenz, nevirapina, rilpivirina). De igual modo, por el riesgo de concentraciones infra-terapéuticas de los AAD, se contraindica su uso concomitante con fármacos que sean inductores de isoenzimas del citocromo P450 hepático (CYPs) o de glicoproteína-P, tales como fenitoína o carbamazepina.

Por otra parte, el farmacéutico debe estar alerta y ayudar a los pacientes a identificar los efectos adversos más relevantes de los medicamentos empleados con el fin de comunicárselo al médico responsable del tratamiento para que éste adopte las medidas pertinentes. Por ejemplo, algunos de los medicamentos empleados en hepatitis B y hepatitis C (sin olvidar que no es infrecuente el caso de pacientes coinfectados también con VIH) pueden provocar anemia, en especial, los regímenes basados en ribavirina; es importante ayudar a los pacientes a identificar los signos más evidentes (palidez en la piel y en las mucosas, cansancio, etc.) para que pueda comunicárselo al médico y, eventualmente, ser tratado para ello con epoetina u otras medidas apropiadas.

La potencial toxicidad renal de las formulaciones con tenofovir y el riesgo de hipertensión arterial pulmonar en pacientes con factores de riesgo tratados con peginterferón alfa son otras cuestiones de seguridad a tener en cuenta. Afortunadamente, el perfil toxicológico de los AAD anti-VHC es relativamente benigno, siendo la mayoría de reacciones adversas notificadas de carácter inespecífico, autolimitado y de gravedad leve-moderada (cefalea, fatiga, náuseas, etc.).

Diversos trabajos recientes han puesto de manifiesto el valor de los programas de atención farmacéutica a la hora de preservar la seguridad de uso de los fármacos antihepatitis. Así, un grupo de investigadores del Hospital Universitario del Henares (Coslada, España) implementó una serie de medidas intervencionales de validación de prescripciones de AAD, detección de interacciones farmacológicas y reacciones adversas y de educación sanitaria del paciente enfocada a la adherencia. Sobre un total de 128 pacientes con hepatitis C, los farmacéuticos hospitalarios realizaron 334 intervenciones farmacéuticas (entre otras, propuestas de modificación de dosis o de fármacos, adición/retirada de cierto principio activo e instrucciones al paciente sobre la correcta forma de uso de los medicamentos). Los resultados demuestran que el 80,9% de los resultados negativos de la medicación –que habían sido identificados en el 90,6% de los pacientes– pudieron ser mejorados o resueltos con dichas intervenciones

Por último, conviene mencionar que los farmacéuticos contribuyen a asegurar la disponibilidad de los fármacos y vacunas anti-virales (tanto en farmacia comunitaria como la farmacia hospitalaria, según el tipo de medicamento).

En resumen, la localización de la oficina de farmacia, próxima al paciente y, en muchos casos, el conocimiento personal del paciente por parte del farmacéutico comunitario, puede facilitar un seguimiento más estrecho del plan de gestión/minimización de riesgos de los medicamentos, incluyendo la comunicación de sospecha de reacciones adversas por los propios pacientes. Cuando no se trata de una situación de urgencia, para el paciente es más cómodo y rápido acudir a una oficina de farmacia –abierta durante un amplio horario y con guardias periódicas– que a la consulta del médico especialista, necesariamente sujeta a planificación. Sin perjuicio de los necesarios controles que cada paciente requiera, la farmacovigilancia y el seguimiento desde la oficina de farmacia no son una alternativa al seguimiento clínico por parte del médico prescriptor, sino un complemento de este seguimiento, que permite optimizar la gestión del control farmacoterapéutico, adaptándose a las necesidades y circunstancias específicas de cada paciente y dándole un valor añadido a los recursos asistenciales sanitarios, tanto en el ámbito público como en el privado.

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