Las cápsulas de gelatina (dura o blanda) pueden experimentar reacciones de entrecruzamiento (o cross-linking), que hace que la gelatina se vuelva insoluble.

Esta reacción puede afectar a la velocidad de disolución ya que se puede formar una masa gelatinosa que dificulta la liberación del contenido de la cápsula en el medio.

Esta reticulación implica fuertes enlaces químicos más allá del simple enlace de hidrógeno y «ión» entre las cadenas de gelatina. Uno de los tipos más fuertes y más comunes  implica la unión covalente del grupo amina de una cadena lateral de lisina de una molécula de gelatina a un grupo amina similar en otra molécula. Esta reacción generalmente se cataliza por trazas de aldehídos reactivos.  Formaldehído, glutaraldehído, glioxal y azúcares reductores que son los catalizadores más comunes. La unión covalente producida con este tipo de reticulación es, para todos los propósitos prácticos, irreversible, y la disolución de la envuelta debe implicar la rotura de otros enlaces, por ejemplo, por rotura enzimática de enlaces peptídicos en cadenas de proteínas.

Este fenómeno puede ocurrir durante los estudios de estabilidad y puede ocurrir por la presencia de:

🧪 APIs con grupos carbonilo
🔧 Iones metal
🍬 Azúcares
🌡️ Temperatura
💧 Humedad

☀️ Luz, entre otras condiciones.

En conclusión, como la gelatina puede sufrir estas series de reacciones químicas que dan lugar al entrecruzamiento, estas cápsulas  durante el test de disolución, no se abrirán y liberarán su contenido en el medio de disolución. Como consecuencia, el producto fallará en el ensayo de disolución. Este fallo puede no reflejar una posible disolución en el cuerpo.  En la USP capítulo general <711> La disolución permite la inclusión de enzimas en el medio de disolución para las cápsulas de gelatina que experimentan un fallo de disolución. El capítulo general recomienda el uso de pepsina o pancreatina dependiendo del pH del medio de disolución, para evitar este inconveniente con las cápsulas.