{"id":42613,"date":"2022-03-18T12:51:52","date_gmt":"2022-03-18T15:51:52","guid":{"rendered":"https:\/\/www.colfarma.info\/colfarma\/?p=42613"},"modified":"2023-11-28T10:20:48","modified_gmt":"2023-11-28T13:20:48","slug":"el-cimf-recomienda-cien-anos-de-vacuna-bcg","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.colfarma.info\/colfarma\/el-cimf-recomienda-cien-anos-de-vacuna-bcg\/","title":{"rendered":"El CIMF recomienda: Cien a\u00f1os de vacuna BCG"},"content":{"rendered":"
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Juan Antonio\u00a0Barcat<\/span>1<\/a>\u00a0<\/sup><\/p>\n

Isabel N.\u00a0Kantor<\/span>1<\/a>\u00a0\u00a0<\/sup>#<\/a>\u00a0<\/sup><\/p>\n

Viviana\u00a0Ritacco<\/span>1<\/a>\u00a0<\/sup><\/p>\n<\/div>\n

<\/a>1<\/sup>\u00a0Comit\u00e9 de Redacci\u00f3n, Medicina (B Aires)<\/p>\n

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<\/a>RESUMEN<\/p>\n

La vacuna BCG fue administrada por primera vez en 1921, en Par\u00eds, a un reci\u00e9n nacido de madre tuberculosa. Entre 1924 y 1960, el Instituto Pasteur entreg\u00f3 cultivos de BCG a m\u00e1s de 50 labora torios de todo el mundo. En 1925, el Dr. Andr\u00e9s Arena lo introdujo en Argentina, donde se comenz\u00f3 a producir y aplicar la vacuna a reci\u00e9n nacidos por v\u00eda oral. La cepa original sufri\u00f3 m\u00faltiples cambios gen\u00e9ticos que no parecen haber afectado su eficacia protectora, establecida aun sin que se conociera el mecanismo de acci\u00f3n. En Argentina, un estudio (1978-1985) demostr\u00f3 que la BCG previene la TB primaria en general, y en un 100% la meningitis y otras localizaciones extrapulmonares. Su efecto es independiente de las medidas de control de la TB (detecci\u00f3n de casos y tratamiento). Adem\u00e1s, BCG provee protecci\u00f3n inespec\u00edfica contra diversas enfermedades infecciosas y se la usa en el tratamiento del c\u00e1ncer de vejiga. En 2020 ya se hab\u00edan establecido por lo menos cinco tecnolog\u00edas para el desarrollo de vacunas anti-TB: vacunas celulares, de subunidades proteicas, de \u00e1cidos nucleicos, con vector adenovirus, y con virus influenza recombinante como vector. Actualmente hay m\u00e1s de 20 vacunas candidatas anti-TB en evaluaci\u00f3n. La historia ense\u00f1a, y la pandemia de COVID-19 ha confirmado que la vacunaci\u00f3n es un instrumento fundamental para el control de las enfermedades infecciosas. Y hasta que haya disponible otra m\u00e1s eficaz, BCG seguir\u00e1 figurando en el Calendario de Vacunaci\u00f3n Nacional, para ser aplicada al reci\u00e9n nacido.<\/p>\n

Palabras clave:\u00a0<\/b>Vacuna BCG; Respuesta inmune inespec\u00edfica; Inmunidad adaptativa; Vacunas anti-tuberculosis; Argentina<\/p>\n<\/div>\n<\/div>\n

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PUNTOS CLAVE<\/p>\n

\u2022 La BCG, una cepa atenuada de\u00a0M. bovis<\/em>, lleva 100 a\u00f1os de uso en la vacunaci\u00f3n contra la tuberculosis y ha sido aplicada a m\u00e1s de 4 mil millones de ni\u00f1os en m\u00e1s de 180 pa\u00edses. Se administran anualmente m\u00e1s de 120 millones de dosis, lo que la hac\u00eda -hasta 2021- la vacuna m\u00e1s empleada en el mundo.<\/p>\n

\u2022 BCG protege contra la enfermedad que sigue a la infec ci\u00f3n primaria de tuberculosis; tambi\u00e9n se asocia con una protecci\u00f3n inespec\u00edfica en varias otras enfermedades infecciosas y en el tratamiento del c\u00e1ncer.<\/p>\n

\u2022 La pandemia de COVID-19 confirm\u00f3 que la vacunaci\u00f3n es un instrumento fundamental para el control de las enfermedades infecciosas.<\/p>\n

\u2022 Aunque existen m\u00e1s de 20 vacunas candidatas contra la tuberculosis, BCG seguir\u00e1 figurando en el Calendario de Vacunaci\u00f3n Nacional, para ser aplicada al reci\u00e9n nacido hasta que haya disponible una m\u00e1s eficaz.<\/p>\n

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La BCG cumple 100 a\u00f1os, y es la \u00fanica vacuna an tituberculosa en uso. El 18 de julio de 1921, en Par\u00eds, el pediatra Dr. Benjamin Weill-Hall\u00e9 y el Dr. Raymond Turpin, en la guarder\u00eda de la maternidad del\u00a0H\u00f4pital de la Charit\u00e9<\/em>, administraron a un reci\u00e9n nacido cuya madre, tuberculosa, hab\u00eda muerto despu\u00e9s del parto y que iba a quedar a cargo de su abuela, tambi\u00e9n tuberculosa y en un medio contaminado, 6 mg de BCG, por boca, en tres dosis. D\u00edas antes, el 1 de julio, Weill-Hall\u00e9 hab\u00eda consultado con Calmette (Fig. 1<\/a>) el caso y la posibilidad de vacunar al reci\u00e9n nacido con BCG. Y, conscientes de sus \u201cescr\u00fapulos de experimentadores\u201d, decidieron que era \u201csu deber hacer la prueba\u201d1<\/sup><\/a>,<\/sup>2<\/sup><\/a>.<\/p>\n<\/div>\n

Albert Calmette (1863-1933) y Camille Gu\u00e9rin (1872- 1961) hab\u00edan comprobado que su bacilo era \u201cinofensivo\u201d para los bovinos y animales de laboratorio y aun para el hombre. En un art\u00edculo de un a\u00f1o antes dicen: \u201cPor otras experiencias que no caen dentro del alcance de este tra bajo, adquirimos la certeza de que nuestro bacilo bovino vivo es inofensivo para el hombre, incluso por inoculaci\u00f3n endovenosa a la dosis de, al menos, 44 000 bacilos3<\/sup>. \u00bfQui\u00e9n habr\u00e1 sido el inoculado? No se menciona m\u00e1s en sus publicaciones.<\/p>\n

A los seis meses el primer vacunado estaba bien, con desarrollo normal y por ello decidieron, Calmette, Gu\u00e9rin, Weill-Hall\u00e9, Turpin y Miss Coloni (mencionada solo en referencia 2) aplicar la BCG a otros ni\u00f1os. Esta vez a \u201c([\u2026] los ni\u00f1os peque\u00f1os cuyos padres han tenido la amabilidad de autorizarnos\u201d). Lo hicieron desde 1922 hasta 1924. Los resultados los presentaron Calmette, Gu\u00e9rin, Weill-Hall\u00e9 y sus colaboradores, en la sesi\u00f3n de la\u00a0Acad\u00e9mie Nationale de M\u00e9dicine<\/em>\u00a0del 24 de junio de 19241.<\/p>\n

Calmette y Gu\u00e9rin, despu\u00e9s de 20 a\u00f1os de estudios, exponen all\u00ed los fundamentos y resultados de atenuar la tuberculog\u00e9nesis del\u00a0Mycobacterium bovis<\/em>. Cultivaron el bacilo, en un medio con bilis de buey, para modificar here ditariamente la constituci\u00f3n f\u00edsico-qu\u00edmica del bacilo. Con siguieron atenuarla tras una serie ininterrumpida de 230 pasajes que les llev\u00f3 13 a\u00f1os. Estos bacilos atenuados, los Bacilos de Calmette Gu\u00e9rin, devinieron inofensivos pero capaces de inmunizar contra las formas virulentas de\u00a0M. bovis y M. tuberculosis,<\/em>\u00a0en todas las especies que estudiaron, cobayos, conejos, bovinos y simios.<\/p>\n

Relatan luego los resultados, entre 1921 y 1924, de inocular por v\u00eda oral, en tres dosis, a 217 reci\u00e9n nacidos de madres tuberculosas, pierden el seguimiento de 39. Son de familias de los arrabales, sin domicilio fijo. De los 178 restantes 9 murieron en los 18 meses siguientes a la inoculaci\u00f3n, solo en tres establecieron la causa de la muerte, dos bronconeumon\u00edas y uno por trastornos diges tivos. Controlaron con la reacci\u00f3n tubercul\u00ednica cut\u00e1nea tres meses despu\u00e9s de la inoculaci\u00f3n a 53; negativa en 47, cinco en contacto con enfermos bacil\u00edferos; positiva en seis, tres en contacto con bacil\u00edferos. Para comparar resultados los autores anuncian una segunda serie de inoculaciones limitadas a un distrito central y elegante de Par\u00eds (VIe<\/em>).<\/p>\n

Dicen que no pretenden que su BCG, bacilo modifica do, avirulento y no tubercul\u00f3geno, aunque \u201ca\u00fan t\u00f3xico y productor de tuberculina\u201d, resuelva el problema, sino que creen que solamente mostraron las pruebas experimen tales y que su utilizaci\u00f3n racional puede reducir la morta lidad y morbilidad de los infantes y de los sujetos nunca expuestos, en una vieja civilizaci\u00f3n que convive por siglos con el bacilo. Est\u00e1n convencidos que la inmensa mayor\u00eda de las tuberculosis de adolescentes son manifestaciones tard\u00edas de una infecci\u00f3n adquirida en la cuna. A\u00f1adimos, la BCG es una primoinfecci\u00f3n controlada.<\/p>\n

En 1931 en la\u00a0Royal Society of Medicine<\/em>, Calmette presenta una revisi\u00f3n hist\u00f3rica y t\u00e9cnica del tema, llega al centro de las controversias: la posibilidad de que la BCG pierda su fijeza, mute su virulencia, y sea pat\u00f3geno. Calmette sostiene lo contrario con la experiencia propia y ajena, y rebate en un an\u00e1lisis puntilloso, cada una de las objeciones. Con Gu\u00e9rin siempre supieron y tuvieron en cuenta ese riesgo que ocurri\u00f3 con otras vacunas. Se menciona el llamado \u201cdesastre de L\u00fcbeck\u201d y la posibili dad de mutaci\u00f3n de la BCG: \u201c\u00bfEsto nos da el derecho a concluir que ning\u00fan artificio de laboratorio nunca tendr\u00e1 \u00e9xito en conseguir la transformaci\u00f3n del BCG en un bacilo virulento, de la misma manera que Gu\u00e9rin y yo conseguimos transformar un bacilo virulento en el BCG \u00a1Ser\u00eda el \u00faltimo en sostenerlo!\u201d.<\/em>\u00a0No hab\u00eda ocurrido hasta entonces. Termina diciendo: \u201c\u00bfQu\u00e9 m\u00e9dico, qu\u00e9 autoridad sanitaria que conozca estos hechos y con toda la informaci\u00f3n ahora disponible rechazar\u00eda deliberadamente aplicar este m\u00e9todo simple contra la m\u00e1s virulenta de las enferme dades humanas?\u201d<\/em>2<\/sup><\/a>. Veremos m\u00e1s adelante que el BCG evoluciona y cambia su gen\u00e9tica, pero no se convierte en tubercul\u00f3geno y mantiene su capacidad inmun\u00f3gena.<\/p>\n

El desastre de L\u00fcbeck ocurri\u00f3 en los a\u00f1os 1929-33, 251 reci\u00e9n nacidos inoculados por v\u00eda oral, 173 enfermaron de tuberculosis, 72 de ellos murieron. Causa: contaminaci\u00f3n de la BCG con una cepa de\u00a0M. tuberculosis<\/em>; contamina ci\u00f3n: un error humano; consecuencia: una desconfianza que persisti\u00f3 por muchos a\u00f1os4<\/sup><\/a>. Pese a la desconfianza la BCG se us\u00f3 en casi todos los pa\u00edses de Europa y ciudades de EE.UU., Canad\u00e1 y el resto de Am\u00e9rica5<\/sup><\/a>.<\/p>\n

La BCG lleg\u00f3 a la Argentina en 1925. La trajo el Dr. Andr\u00e9s R. Arena (1887-1971), Director del Laboratorio antirr\u00e1bico del Instituto Bacteriol\u00f3gico de La Plata, a quien el gobierno provincial, en 1924, le otorg\u00f3 un accidentado subsidio para viajar a Barcelona y estudiar una vacuna producida por el Dr. J. Ferr\u00e1n. Arena, despu\u00e9s de unos meses de infructuosos ensayos con esa vacuna, se tras lad\u00f3 al Instituto Pasteur de Par\u00eds, donde apenas estuvo ocho d\u00edas antes de embarcarse de vuelta al pa\u00eds. El mismo Calmette le entreg\u00f3 cultivos de BCG con la condici\u00f3n \u201cque la vacuna deb\u00eda otorgarse gratuitamente y los cultivos deb\u00edan facilitarse para quienes los solicitaran para realizar experiencias o investigaciones\u201d. Arena coloc\u00f3 los cultivos en la sala de m\u00e1quinas del barco para mantenerlos a la temperatura adecuada. Y en 1925, el Instituto Bacterio l\u00f3gico de La Plata prepar\u00f3 la BCG y entreg\u00f3 las primeras dosis al doctor Antonio Igartua, quien inocul\u00f3 a treinta ni\u00f1os en la Maternidad de la Escuela de Parteras de la Plata. No nos detendremos en las vicisitudes burocr\u00e1ticas y pol\u00edticas por las que pas\u00f3 Arena en su carrera5<\/sup><\/a>. No nos sorprenden. Ahora la BCG figura entre las vacunas del Calendario de Vacunaci\u00f3n Nacional, puede leerse en los envases de leche.<\/p>\n

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El an\u00e1lisis gen\u00e9tico de la vacuna BCG y su capacidad inmunizante<\/h4>\n

Desde 1924 hasta los a\u00f1os 60, el Instituto Pasteur entre g\u00f3 cultivos de BCG a m\u00e1s de 50 laboratorios de todo el mundo6-8<\/sup><\/a>. Hay evidencias de que durante ese per\u00edodo la cepa original (desaparecida) sufri\u00f3 m\u00faltiples cambios ge n\u00e9ticos que dieron origen a varias subcepas. El desarrollo en medio con glicerol (DG+) sumado a la resistencia a cicloserina (RC+) y pirazinamida (RPZ+) son caracteres fenot\u00edpicos comunes a todas las subcepas de BCG y permiten una sencilla diferenciaci\u00f3n con\u00a0M. tuberculosis<\/em>\u00a0(DG+, RC-, RPZ-) y\u00a0M. bovis<\/em>\u00a0(DG-, RC-, RPZ+). Adem\u00e1s, BCG es siempre sensible a fluoroquinolonas, claritromi cina, doxiciclina y gentamicina.<\/p>\n

Las variaciones gen\u00f3micas que se observaron en ciertas subcepas de BCG consisten en supresiones (deleciones), duplicaciones y mutaciones puntuales. Se han detectado variaciones de posici\u00f3n en las secuencias de ADN, polimorfismos de un solo nucle\u00f3tido (SNP, por\u00a0single nucleotide polymorphism<\/em>) y tambi\u00e9n duplicaciones y deleciones ocurridas antes de 1960, en que se intro dujo la liofilizaci\u00f3n y se estandariz\u00f3 la producci\u00f3n de la vacuna. La disponibilidad de las secuencias completas de los genomas de\u00a0M. tuberculosis<\/em>\u00a0H37Rv,\u00a0M. bovis<\/em>\u00a0y BCG ha permitido su an\u00e1lisis comparativo9<\/sup><\/a>. Se identific\u00f3 una serie de deleciones cromos\u00f3micas comunes a es pecies virulentas y avirulentas, pero un solo locus, RD1 (Regi\u00f3n Cromos\u00f3mica de Diferencia 1), est\u00e1 suprimido en todas las subcepas de BCG. Este evento gen\u00e9tico sin duda contribuy\u00f3 a su atenuaci\u00f3n y explicar\u00eda por qu\u00e9 se ha mantenido esa condici\u00f3n. Tras la reintroducci\u00f3n experimental de RD1 en el cromosoma de BCG se ob servaron cambios en la morfolog\u00eda de las colonias que las asemejaron al bacilo virulento y un aumento, aunque parcial, en la virulencia para el rat\u00f3n. Esto indicar\u00eda que la atenuaci\u00f3n de la virulencia en el BCG es un proceso poli-mutacional10<\/sup><\/a>.<\/p>\n

BCG-Moreau (Brasil), BCG-Rusia y BCG-Jap\u00f3n, ob tenidas del Instituto Pasteur antes de 1926, tienen dos copias de la regi\u00f3n de inserci\u00f3n\u00a0IS6110<\/em>, mientras que las obtenidas despu\u00e9s de 1931, como BCG-Denmark, BCG-Tice y BCG-Glaxo, tienen una sola copia de\u00a0IS6110<\/em>\u00a0y tambi\u00e9n han perdido la regi\u00f3n RD2. Adem\u00e1s, solo las cepas \u201ctempranas\u201d poseen \u00e1cidos metoximic\u00f3licos en la pared celular, considerados factores de virulencia, pero no est\u00e1 claro que su p\u00e9rdida reduzca la eficacia protectora de las cepas \u201ctard\u00edas\u201d de BCG11<\/sup><\/a>.<\/p>\n

En definitiva, la BCG no es una sola vacuna, hay diferen tes subcepas, con diferentes propiedades, y aun distintos genotipos dentro de cada subcepa, que podr\u00edan ser en parte responsables de variaciones en la inmunogenicidad y en la virulencia residual12<\/sup><\/a>. Se han publicado metaan\u00e1lisis sobre la protecci\u00f3n conferida por BCG en diversos pa\u00edses y regiones, as\u00ed como ensayos cl\u00ednicos comparativos entre distintas subcepas13-16<\/sup><\/a>. Sin embargo, estas diferencias no se han podido relacionar fehacientemente con la capacidad protectora. Si bien los expertos de la OMS recomiendan realizar nuevos estudios de efectividad comparativa de las diferentes subcepas, afirman que, entre los productos BCG validados, no existe uno preferido para su uso, en ninguna edad o grupo de riesgo13<\/sup><\/a>. La demanda global de BCG se estima en ~350 millones de dosis. De las 19 instituciones productoras de BCG en el mundo, solo 4 ten\u00edan en 2017, suficiente capacidad de producci\u00f3n y contaban con los controles de calidad internacional (con calificaci\u00f3n de OMS) requeridos para proveer a m\u00e1s de 169 pa\u00edses, a trav\u00e9s de UNICEF y OMS. Las cepas BCG m\u00e1s empleadas actual mente son BCG-Denmark, BCG-Japan y BCG-Bulgaria (gen\u00e9ticamente id\u00e9ntica a BCG-Russia)13<\/sup><\/a>,<\/sup>14<\/sup><\/a>.<\/p>\n<\/div>\n

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Mecanismo de acci\u00f3n y predictores de inmunidad<\/h4>\n

En BCG, como en muchas otras vacunas, la eficacia se demostr\u00f3 sin que se comprendiera el mecanismo de acci\u00f3n. M\u00e1s tarde se observ\u00f3 la relaci\u00f3n entre conversi\u00f3n tubercul\u00ednica post-vacunal y protecci\u00f3n. Y por lo tanto se dedujo el rol protag\u00f3nico de la inmunidad mediada por c\u00e9lulas en la protecci\u00f3n conferida.<\/p>\n

Tanto la cl\u00e1sica prueba tubercul\u00ednica intrad\u00e9rmica con PPD como las m\u00e1s modernas pruebas de liberaci\u00f3n de interfer\u00f3n-gamma en sangre, son una medida indirecta de infecci\u00f3n porque detectan la respuesta de c\u00e9lulas T de memoria a ant\u00edgenos de\u00a0M. tuberculosis<\/em>. Estas pruebas no distinguen entre infecci\u00f3n latente y TB activa. Adem\u00e1s, pier den capacidad diagn\u00f3stica en sujetos con baja poblaci\u00f3n de c\u00e9lulas T CD4+. Aunque de modo imperfecto, la prueba tubercul\u00ednica puede servir como medida de la respuesta a la vacunaci\u00f3n, porque el PPD contiene ant\u00edgenos comunes a los miembros del Complejo\u00a0M. tuberculosis.<\/em>\u00a0Ha sido y es extensamente empleada para medir no solo los \u00edndices de infecci\u00f3n en una poblaci\u00f3n sino tambi\u00e9n la cobertura de va cunaci\u00f3n BCG. Las pruebas de interfer\u00f3n-gamma de \u00faltima generaci\u00f3n usan ant\u00edgenos purificados presentes en RD1 (ESAT-6 y CFP-10) y no son \u00fatiles para medir respuesta a la vacunaci\u00f3n porque BCG carece de esos ant\u00edgenos17<\/sup><\/a>.<\/p>\n

En la mayor\u00eda de las enfermedades infecciosas, la detecci\u00f3n de anticuerpos en sangre es un buen monitor de respuesta a las vacunas, pero en la TB los anticuerpos no han demostrado proveer informaci\u00f3n v\u00e1lida de protecci\u00f3n. Falta a\u00fan un indicador validado de la protecci\u00f3n contra TB conferida por BCG.<\/p>\n<\/div>\n

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La eficacia de la vacunaci\u00f3n BCG en la Argentina<\/h4>\n

En un estudio retrospectivo de casos y controles en me nores de 6 a\u00f1os (n: 1050), realizado en tres hospitales del conurbano bonaerense entre 1978 y 1985, se mostr\u00f3 que la vacuna BCG ejerce efectiva prevenci\u00f3n de las formas primarias y diseminadas en ni\u00f1os [73% (62-82%)]18<\/sup><\/a>. La protecci\u00f3n comprobada fue 100% para meningitis y otras localizaciones extrapulmonares, 88% para TB miliar y 65% para TB pulmonar. Pero cuando el an\u00e1lisis se limit\u00f3 a casos con confirmaci\u00f3n bacteriol\u00f3gica, es decir con certeza diagn\u00f3stica, el porcentaje de protecci\u00f3n ascend\u00eda a 96%. En estudios realizados en Bahia y Sao Paulo (Bra sil) con BCG all\u00ed producida (cepa Moreau), se comprob\u00f3 una protecci\u00f3n del orden de 98 y 92%, respectivamente, contra la meningitis TB15<\/sup><\/a>,<\/sup>16<\/sup><\/a>. En esos a\u00f1os, la cobertura de vacunaci\u00f3n al nacer era, en la Argentina, aproximadamente 77%, y se empleaba BCG liofilizado de diferentes or\u00edgenes y subcepas (Paris 1978, Glaxo 1979-81, Jap\u00f3n 1984, y Laboratorio Central de Salud P\u00fablica de La Plata, cepa Paris 1984-88). La cobertura de vacunaci\u00f3n BCG en menores de 4 a\u00f1os continu\u00f3 aumentando, y alcanz\u00f3 97% en 201719-21<\/sup><\/a>.<\/p>\n

La\u00a0Figura 2<\/a>\u00a0compara la cobertura de vacunaci\u00f3n BCG y la notificaci\u00f3n de TB (total, casos pulmonares y meningitis en menores de 4 a\u00f1os) entre 1980 y 2000. La disminuci\u00f3n de la meningitis en ni\u00f1os fue marcadamente mayor que la de TB total. En la\u00a0Tabla 1<\/a>\u00a0se compara la disminuci\u00f3n de incidencia de casos de TB entre 2004 y 2019, que fue 19%, con la de meningitis TB en menores de 4 a\u00f1os, que alcanz\u00f3 65%. En conjunto, estos datos coinciden en mostrar que la vacunaci\u00f3n en los primeros a\u00f1os de vida ejerce un efecto independiente de otras medidas de control de la TB (detecci\u00f3n de casos y tratamiento).<\/p>\n

\"\"<\/a><\/p>\n

Tabla 1\u00a0<\/span>Incidencia total de casos de TB por 100 000 habitantes y de meningitis TB en ni\u00f1os menores de 4 a\u00f1os, Rep\u00fablica Argentina, 2004 vs. 2019, y porcentaje de disminuci\u00f3n de ambas tasas en ese per\u00edodo19<\/sup><\/a>,<\/sup>21<\/sup><\/a>\u00a0\u00a0<\/span><\/p>\n

\"\"<\/a><\/p>\n

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Fig. 2\u00a0<\/span>Comparaci\u00f3n en escala semilogar\u00edtmica de tasas anuales por 100 000 habitantes de TB total, TB pulmonar, meningitis TB en menores de 4 a\u00f1os y cobertura de BCG; Argentina 1980 a 2000\u00a0<\/span><\/p>\n<\/div>\n

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BCG, infecci\u00f3n, enfermedad y tratamiento anti-TB<\/h4>\n

El valor fundamental de la vacunaci\u00f3n BCG consiste en impedir la diseminaci\u00f3n hemat\u00f3gena una vez establecida la infecci\u00f3n por\u00a0M. tuberculosis<\/em>. Eso fundamenta la reco mendaci\u00f3n de aplicarla al reci\u00e9n nacido, que es seguida en 141 de los 194 pa\u00edses que la emplean13<\/sup><\/a>.<\/p>\n

La vacuna BCG no previene la TB pulmonar del adulto, que puede ser debida a reinfecci\u00f3n (en zonas de alta en demicidad), a reactivaci\u00f3n y, muy raramente, a infecci\u00f3n primaria, pero s\u00ed es capaz de prevenir tanto la TB sensible como la resistente o multirresistente a los f\u00e1rmacos anti-TB.<\/p>\n<\/div>\n

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<\/a><\/p>\n

\u00bfLa vacuna BCG proteger\u00eda tambi\u00e9n contra la infecci\u00f3n por\u00a0M. tuberculosis<\/em>?<\/strong><\/p>\n

La escasez de elementos para responder a esta pregunta se debe a que la prueba tubercul\u00ednica cut\u00e1nea no distin gue si una respuesta positiva se debe a infecci\u00f3n por\u00a0M. tuberculosis<\/em>, a vacunaci\u00f3n con BCG o a infecci\u00f3n por micobacterias no tuberculosas, aunque las reacciones por vacunaci\u00f3n o sensibilizaci\u00f3n a otras micobacterias son, en general, m\u00e1s peque\u00f1as que las debidas a infec ci\u00f3n TB reciente y progresiva. Si la vacunaci\u00f3n BCG fue recibida 15 o m\u00e1s a\u00f1os antes, puede ser ignorada como causa de respuesta positiva al PPD, especialmente ante induraciones de 15 mm o m\u00e1s22<\/sup><\/a>.<\/p>\n

En cambio, las pruebas de liberaci\u00f3n de interfer\u00f3n gamma, basadas en c\u00e9lulas T (IGRA) s\u00ed podr\u00edan diferen ciar la infecci\u00f3n tuberculosa (IGRA+) de la vacunaci\u00f3n previa con BCG y de la mayor\u00eda de las infecciones por micobacterias no tuberculosas (IGRA-)17<\/sup><\/a>,<\/sup>22<\/sup><\/a>. Esto permite investigar si la BCG protege no solo contra la enferme dad sino tambi\u00e9n contra la infecci\u00f3n tuberculosa. En un metaan\u00e1lisis publicado en 2014, con informaci\u00f3n sobre la progresi\u00f3n a TB activa en ni\u00f1os contactos de casos TB, en que se incluyeron 14 estudios realizados en 9 pa\u00edses, se pudo establecer, en 6 de ellos, la relaci\u00f3n entre ni\u00f1os vacunados IGRA+ o IGRA-, y casos de TB. Se asoci\u00f3 as\u00ed la vacunaci\u00f3n BCG con la reducci\u00f3n de la infecci\u00f3n latente por\u00a0M. tuberculosis<\/em>, en un 27% (RR 0.73), y con la enfermedad TB, en un 71% (RR 0.29)23<\/sup><\/a>. Los autores se\u00f1alaban algunas limitaciones del estudio, entre ellas: que no se pudo determinar el grado de exposici\u00f3n al caso \u00edndice TB, y que el uso de IGRA como indicador espec\u00edfico de infecci\u00f3n TB todav\u00eda estar\u00eda sujeto a debate.<\/p>\n<\/div>\n

\n

<\/a><\/p>\n

Inmunidad inespec\u00edfica o heter\u00f3loga. Otros empleos de la vacuna BCG<\/h4>\n

El sistema inmune innato tiene capacidad para desarro llar memoria inmune y proporcionar protecci\u00f3n duradera contra invasores extra\u00f1os. Se ha asociado la vacunaci\u00f3n BCG con protecci\u00f3n contra lepra, \u00falcera de Buruli, varias parasitosis, y menor mortalidad por cualquier causa en la infancia24<\/sup><\/a>,<\/sup>25<\/sup><\/a>. La inmunoterapia con BCG concentrado\u00a0in situ<\/em>\u00a0es eficaz en el c\u00e1ncer de vejiga. Tambi\u00e9n se la emplea en otros tipos de c\u00e1ncer, esclerosis m\u00faltiple y diabetes tipo 1, entre otras26<\/sup><\/a>. La vacuna BCG podr\u00eda reforzar la inmunidad natural frente al SARS-CoV-2 y otros pat\u00f3genos27<\/sup><\/a>. En particular, se asocia a protecci\u00f3n contra infecciones respiratorias y sepsis28<\/sup><\/a>. Estos efectos heter\u00f3logos del BCG ser\u00edan debidos a su capacidad para alterar los puntos de ajuste inmune a trav\u00e9s de las c\u00e9lulas T, as\u00ed como a cambios epigen\u00e9ticos en las c\u00e9lulas de la inmunidad innata, un proceso conocido como \u201cinmunidad entrenada\u201d.<\/p>\n<\/div>\n

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<\/a><\/p>\n

La pandemia de COVID-19 y la vacunaci\u00f3n BCG<\/h4>\n

La pandemia de COVID-19 ha afectado dr\u00e1sticamente la atenci\u00f3n de la salud. Se modificaron las prioridades, baj\u00f3 tanto la demanda como la oferta de la consulta m\u00e9dica, y tambi\u00e9n se afect\u00f3, por razones operativas, la cobertura de vacunaci\u00f3n infantil, incluida la de BCG, que baj\u00f3, en las Am\u00e9ricas, de 97% en 2017, a 85% en 202019-21<\/sup><\/a>. Pero, por otra parte, la pandemia de COVID-19 ha contribuido a valorizar la vacunaci\u00f3n como estrategia b\u00e1sica de control de infecciones. Entre 2020 y 2021 se han desarrollado, probado y aplicado m\u00e1s vacunas que nunca antes en la historia. Y esto tambi\u00e9n tiene un efecto positivo sobre el desarrollo de nuevas vacunas contra la TB y otras enfer medades end\u00e9micas.<\/p>\n<\/div>\n

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<\/a><\/p>\n

\u00bfNuevas vacunas anti-TB?<\/h4>\n

El objetivo general de cualquier vacunaci\u00f3n no es prevenir la infecci\u00f3n sino lograr una protecci\u00f3n duradera contra ella, y tambi\u00e9n reducir la morbilidad y mortalidad asociada al desarrollo de la enfermedad. La vacuna BCG protege especialmente de la enfermedad que sigue a la infecci\u00f3n tuberculosa primaria. La duraci\u00f3n media de esa protec ci\u00f3n se estima en 10 a 15 a\u00f1os. Adem\u00e1s, es una de las vacunas m\u00e1s seguras que existen, en cuanto a accidentes post-vacunales o efectos secundarios13<\/sup><\/a>.<\/p>\n

\u00bfQu\u00e9 se espera entonces de una nueva vacuna anti-TB? Hay varias demandas, entre ellas: que pueda prevenir la TB por reinfecci\u00f3n, y por ello ser empleada en adolescentes y adultos j\u00f3venes, que son las fuentes m\u00e1s frecuentes de transmisi\u00f3n de la TB; que pueda reemplazar a la BCG en la vacunaci\u00f3n del reci\u00e9n nacido, y\/o ser admi nistrada como\u00a0booster<\/em>; que act\u00fae como adyuvante en el tratamiento de la TB multirresistente y en la prevenci\u00f3n de recurrencia despu\u00e9s de finalizado el tratamiento anti-TB, y como vacuna post-exposici\u00f3n en contactos de casos29<\/sup><\/a>.<\/p>\n

En 2012 se establecieron algunos criterios b\u00e1sicos para el desarrollo de vacunas anti-TB y en 2021 se com pletaron con una gu\u00eda, que comprende desde ensayos cl\u00ednicos tempranos de seguridad e inmunogenicidad, has ta implementaci\u00f3n y ensayos de eficacia13<\/sup><\/a>,<\/sup>29<\/sup><\/a>,<\/sup>30<\/sup><\/a>. A inicios de 2020 ya se establecieron varias tecnolog\u00edas para el futuro desarrollo de vacunas anti-TB: vacunas celulares inactivadas y atenuadas, de subunidades proteicas, de \u00e1cidos nucleicos, con vector adenovirus, y con virus in fluenza recombinante como vector30-32<\/sup><\/a>.<\/p>\n

Actualmente hay m\u00e1s de 20 vacunas anti-TB propues tas. Dos de ellas, VPM1002, y MTBVAC, en desarrollo avanzado, son vacunas celulares. Existen varios ejemplos de vacunas celulares, inactivadas o atenuadas, contra enfermedades virales: MMR (measles, mumps, rubella<\/em>, sarampi\u00f3n, paperas y rub\u00e9ola, atenuadas), IPV (vacuna antipolio inactivada), y las anti-COVID-19 Sinopharm y Sinovac (inactivadas), pero hay menos entre las destina das a prevenci\u00f3n de pat\u00f3genos bacterianos (Bordetella pertussis,<\/em>\u00a0en DPT).<\/p>\n

VPM1002 es un BCG recombinante vivo atenuado, originado en Max Planck\u00a0Institute for Infection Biology<\/em>. Los resultados de ensayos pre-cl\u00ednicos confirmaron que es por lo menos tan seguro e inmunog\u00e9nico como BCG. MTBVAC, desarrollada por la Universidad de Zarago za, el Instituto Pasteur y Biofabri, es una cepa de\u00a0M. tuberculosis<\/em>\u00a0viva atenuada. Los ensayos de seguridad e inmunogenicidad en infantes y en reci\u00e9n nacidos han sido exitosos.<\/p>\n

MIP es otra vacuna celular basada en el potencial inmunoterap\u00e9utico del\u00a0M. indicus pranii<\/em>\u00a0inactivado, que se propone como adyuvante del tratamiento. Por otro lado, ChAdOx1.PPE15 es una vacuna recombinante en un adenovirus de replicaci\u00f3n deficiente, que expresa la prote\u00edna micobacteriana PPE15. Es parte del Programa UOXF TB (Universidad de Oxford) para una vacunaci\u00f3n\u00a0booster<\/em>\u00a0de BCG en adolescentes. Se ensaya la v\u00eda inha latoria de aplicaci\u00f3n.<\/p>\n

Las vacunas recombinantes expresan ant\u00edgenos y no pueden replicarse, por lo que se las considera totalmente seguras. Las vacunas de \u00e1cido nucleico utilizan material gen\u00e9tico (ADN o ARN) para inducir la fabricaci\u00f3n de prote\u00ednas espec\u00edficas antig\u00e9nicas. En nuestras c\u00e9lulas el c\u00f3digo de ADN se traduce en ARN mensajero (ARNm) que se utiliza como plantilla para fabricar prote\u00ednas an tig\u00e9nicas espec\u00edficas. Las vacunas de ARNm pueden producirse con rapidez en grandes vol\u00famenes. En el caso de COVID-19, este tipo de vacunas se ha desarrollado, ha pasado ya pruebas de fase III, y se ha aplicado a millones de personas en todo el mundo. Tambi\u00e9n constituyen un campo promisorio de aplicaci\u00f3n contra variadas enferme dades end\u00e9micas, incluida la TB. Las vacunas de ADN ya se emplean en veterinaria, son de sencilla producci\u00f3n y m\u00e1s estables que las de ARNm, pero deben penetrar en el n\u00facleo celular, inconveniente que se resuelve con el empleo de adyuvantes apropiados. En cambio, las de ARNm solo necesitan llegar al citoplasma31-33<\/sup><\/a>.<\/p>\n

Una de las barreras principales para el desarrollo de vacunas contra la TB es la complejidad de la respuesta inmune a la infecci\u00f3n, y la consiguiente falta de pruebas que correlacionen con la protecci\u00f3n alcanzada.<\/p>\n

A partir de modelos animales, existe evidencia de que la aplicaci\u00f3n directa de una vacuna en la mucosa respiratoria, donde existen diferentes subtipos de c\u00e9lulas T, podr\u00eda mejorar la respuesta inmune protectora13<\/sup><\/a>,<\/sup>34<\/sup><\/a>,<\/sup>35<\/sup><\/a>.<\/p>\n

Se ha mostrado que las micobacterias liberan ves\u00edcu las extracelulares, que contienen lipoglicanos y lipopro te\u00ednas de importante rol en la inmunidad anti-TB, y que podr\u00edan ser aplicadas en la tecnolog\u00eda de producci\u00f3n de vacunas y m\u00e9todos diagn\u00f3sticos36<\/sup><\/a>,<\/sup>37<\/sup><\/a>. Tambi\u00e9n se ha hallado que los exosomas de macr\u00f3fagos infectados por\u00a0M. tuberculosis<\/em>\u00a0contienen prote\u00ednas, tales como ant\u00edgeno 85-C y ESAT-6, de importancia en la activaci\u00f3n de c\u00e9lulas T contra la infecci\u00f3n TB38-40<\/sup><\/a>.<\/p>\n<\/div>\n

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<\/a><\/p>\n

CONCLUSIONES<\/h4>\n

La BCG, una cepa atenuada de\u00a0M. bovis<\/em>, lleva 100 a\u00f1os de uso en la vacunaci\u00f3n anti-TB y ha sido aplicada a m\u00e1s de 4 mil millones de ni\u00f1os en m\u00e1s de 180 pa\u00edses. Se administran anualmente m\u00e1s de 120 millones de dosis, lo que la hac\u00eda \u2212hasta 2021\u2212 la vacuna m\u00e1s empleada en el mundo.<\/p>\n

Tambi\u00e9n este a\u00f1o en que la BCG cumple 100, la TB matar\u00e1 m\u00e1s de un mill\u00f3n de personas que, adem\u00e1s, es lo que hace todos los a\u00f1os. Sin embargo, la historia nos ense\u00f1a, y los avances logrados frente al COVID lo con firman, que la vacunaci\u00f3n es el instrumento fundamental para el control y la erradicaci\u00f3n de las enfermedades infecciosas, incluida una que lleva m\u00e1s de 3 millones de a\u00f1os entre nosotros, la TB.<\/p>\n

Hasta que haya otra vacuna m\u00e1s eficaz, ampliamente disponible y econ\u00f3mica, la BCG debe seguir figurando en el Calendario de Vacunaci\u00f3n Nacional, para ser aplicada al reci\u00e9n nacido, como figura en el Calendario, antes del egreso de la maternidad41<\/sup><\/a>.<\/p>\n<\/div>\n<\/div>\n

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Fuente: http:\/\/www.scielo.org.ar\/<\/p>\n<\/div>\n<\/div>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

Juan Antonio\u00a0Barcat1\u00a0 Isabel N.\u00a0Kantor1\u00a0\u00a0#\u00a0 Viviana\u00a0Ritacco1\u00a0 1\u00a0Comit\u00e9 de Redacci\u00f3n, Medicina (B Aires)   RESUMEN La vacuna BCG fue administrada por primera vez en 1921, en Par\u00eds, a un reci\u00e9n nacido de madre tuberculosa. Entre 1924 y 1960, el Instituto Pasteur entreg\u00f3 cultivos de BCG a m\u00e1s de 50 labora torios de todo el mundo. En 1925, […]<\/p>\n","protected":false},"author":1,"featured_media":0,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"footnotes":""},"categories":[1163],"tags":[],"class_list":["post-42613","post","type-post","status-publish","format-standard","hentry","category-cimf-recomienda"],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/www.colfarma.info\/colfarma\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/42613","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/www.colfarma.info\/colfarma\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/www.colfarma.info\/colfarma\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.colfarma.info\/colfarma\/wp-json\/wp\/v2\/users\/1"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.colfarma.info\/colfarma\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=42613"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/www.colfarma.info\/colfarma\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/42613\/revisions"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/www.colfarma.info\/colfarma\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=42613"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.colfarma.info\/colfarma\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=42613"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.colfarma.info\/colfarma\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=42613"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}