El gen BRCA2 tiene un rol importante en la prevenci\u00f3n de tumores en los mam\u00edferos. Cuando una c\u00e9lula tiene una mutaci\u00f3n en estos genes, pierde la funci\u00f3n de suprimir la generaci\u00f3n de tumores, lo que favorece el desarrollo de c\u00e1ncer de mama, ovario y de otros tipos. Actualmente, existe una innovadora estrategia terap\u00e9utica contra las c\u00e9lulas tumorales, denominada Letalidad Sint\u00e9tica (LS): si se sabe que una c\u00e9lula tiene dos v\u00edas para realizar una misma funci\u00f3n vital y que una de ellas est\u00e1 mutada, se bloquea la v\u00eda alternativa que le queda para sobrevivir, para matarla de forma selectiva.<\/p>\n
En el caso de las c\u00e9lulas deficientes para BRCA2, el tratamiento m\u00e1s utilizado se basa en la LS y se conoce como inhibidores de PARP. Aunque esta terapia tiene mucho \u00e9xito en la cl\u00ednica, existen personas que desarrollan resistencia a los inhibidores de PARP, por lo que es de suma importancia desarrollar opciones alternativas para tratar a estos pacientes. Este es precisamente el problema que busc\u00f3 abordar el proyecto de investigaci\u00f3n llevado adelante por\u00a0Laura Guantay<\/a>, becaria doctoral del CONICET en el Centro de Investigaciones en Bioqu\u00edmica Cl\u00ednica e Inmunolog\u00eda (CIBICI, CONICET-UNC), y\u00a0Cintia Garro<\/a>, bajo la coordinaci\u00f3n de Gast\u00f3n Soria, ambos de\u00a0OncoPrecision<\/em>\u00a0(Nueva York, Estados Unidos), .<\/p>\n \u201cUna aguja en un pajar\u201d: probar cientos de compuestos naturales para detectar bioactividad<\/strong><\/p>\n La odisea para encontrar nuevas estrategias terap\u00e9uticas frente a este tipo de tumores comenz\u00f3 en 2015.\u00a0 \u201cLa gente del Laboratorio de Letalidad Sint\u00e9tica en C\u00e1ncer puso a punto una plataforma que permite probar drogas en c\u00e9lulas mutadas para BRCA2, junto con las c\u00e9lulas normales, a gran escala, r\u00e1pido y usando poca cantidad de muestra. Cuando lleg\u00f3 el momento de seleccionar la colecci\u00f3n de drogas a testear, surgi\u00f3 la colaboraci\u00f3n con el grupo de Productos Naturales del Instituto Multidisciplinario de Biolog\u00eda Vegetal (IMBIV, CONICET-UNC)\u201d, relata Guantay. \u201cM\u00e1s del 50% de los f\u00e1rmacos que tenemos vienen de productos naturales o de sus derivados. Los compuestos naturales tienen la ventaja de que han evolucionado para cumplir una funci\u00f3n biol\u00f3gica. Por lo tanto, suelen tener estructuras moleculares m\u00e1s complejas que los compuestos sint\u00e9ticos, lo que aumenta las posibilidades de interacciones biol\u00f3gicas entre el compuesto y el cuerpo. En eso se basa la estrategia de buscar compuestos naturales como inhibidores de las prote\u00ednas de las c\u00e9lulas tumorales\u201d, profundiza la investigadora \u00a0del CONICET en el IMBIV\u00a0Manuela Garc\u00eda<\/a>.<\/u><\/p>\n En ese primer an\u00e1lisis masivo, Guantay y Garro examinaron cientos de extractos y derivados provenientes de plantas de Am\u00e9rica del Sur. As\u00ed determinaron que uno de los mejores candidatos era la solanocapsina. Este compuesto es un alcaloide esteroidal que se a\u00edsla a partir de los frutos y las hojas de\u00a0Solanum pseudocapsicum<\/em>, especie que crece en toda Argentina y es muy popular en las sierras de C\u00f3rdoba. \u201cSe le llama com\u00fanmente \u2018revienta caballos\u2019 y el nombre viene justamente de su toxicidad. Estaba en nuestra biblioteca de compuestos porque ya hab\u00edamos probado su efectividad como antibacteriano y como inhibidor de la enzima relacionada al Alzheimer\u201d, comenta Garc\u00eda.<\/p>\n Las cient\u00edficas comprobaron que la solanocapsina era muy reactiva en el contexto de c\u00e9lulas deficientes para BRCA2, generando su muerte selectiva sin afectar tanto a las normales. Adem\u00e1s, su mecanismo de acci\u00f3n es distinto del que caracteriza a los inhibidores de PARP, lo que representa una ventaja a la hora de buscar alternativas terap\u00e9uticas. Incluso, observaron que la solanocapsina causaba mucho menos da\u00f1o al ADN. Todas estas caracter\u00edsticas lo hac\u00edan un candidato perfecto, por lo que generaron un derivado llamado NorAdS, modificado para potenciar a\u00fan m\u00e1s la letalidad sint\u00e9tica, y lo probaron en distintas l\u00edneas celulares. Como explica Guantay: \u201csi bien la enfermedad se llama \u2018c\u00e1ncer de mama\u2019, cada paciente es un c\u00e1ncer distinto. Entonces, si se prueba un tratamiento en diferentes contextos gen\u00e9ticos y tiene el mismo resultado en todos, es un buen indicador del efecto potencial en distintos pacientes\u201d.<\/p>\n <\/p>\n Generar un \u201cmolde\u201d para el dise\u00f1o de f\u00e1rmacos oncol\u00f3gicos<\/strong><\/p>\n Una vez evidenciada la importante actividad biol\u00f3gica de esta droga, el siguiente paso fue identificar su blanco biol\u00f3gico o, dicho de otro modo, esa segunda v\u00eda molecular de las c\u00e9lulas tumorales que se ve afectada por NorAdS. Para responder este interrogante, el equipo acudi\u00f3 a un an\u00e1lisis prote\u00f3mico realizado por una compa\u00f1\u00eda alemana.<\/p>\n El resultado indic\u00f3 que la enzima Desoxicitidina Quinasa (dCK) es la v\u00eda alternativa de sobrevida a BRCA2 y, por lo tanto, si se logra bloquear ambas v\u00edas, la c\u00e9lula tumoral muere. \u201cConseguimos un inhibidor para dCK mediante una colaboraci\u00f3n con un grupo de la Universidad de California que lo sintetiza, porque en Argentina no estaba disponible. Cuando lo probamos, vimos que efectivamente mor\u00edan selectivamente las c\u00e9lulas BRCA2 defectuosas, mientras que las normales sobreviv\u00edan, lo que permiti\u00f3 confirmar a dCK como el blanco molecular de NorAdS\u201d, comenta Guantay.<\/p>\n Finalmente, la experimentaci\u00f3n in vivo con ratones permiti\u00f3 validar que los tumores doble deficientes (para BRCA2 y dCK) son significativamente menores en tama\u00f1o que los deficientes s\u00f3lo para dCK. \u201cSi bien hay un salto importante entre un modelo animal y el testeo en humanos, -aclara la investigadora- este experimento es crucial porque implica un mayor n\u00famero de variables y una mayor complejidad biol\u00f3gica que la demostraci\u00f3n\u00a0in vitro<\/em>\u201d.<\/p>\n Los resultados de esta investigaci\u00f3n establecen a dCK como un prometedor blanco molecular para tumores deficientes en BRCA2 y sientan las bases para el desarrollo de futuras alternativas terap\u00e9uticas a los inhibidores de PARP. Con respecto al futuro de este descubrimiento, Garc\u00eda asegura: \u201cCuando uno encuentra un blanco biol\u00f3gico, ya cuenta con un molde para dise\u00f1ar un f\u00e1rmaco que interaccione espec\u00edficamente con las posiciones clave de la prote\u00edna, que sea m\u00e1s selectivo, menos t\u00f3xico, que dure m\u00e1s tiempo en interacci\u00f3n. No hay l\u00edmite para lo que se puede hacer\u201d.<\/p>\n <\/p>\n La ciencia como proyecto colectivo para la soluci\u00f3n de problemas reales<\/strong><\/p>\n El camino para llegar a resultados de esta relevancia y solidez no fue lineal ni sencillo. \u201cEl primer screening se hizo en 2015 y dio varios candidatos. Este proyecto nos llev\u00f3 tanto tiempo (m\u00e1s de seis a\u00f1os), porque tuvimos que pasar todas las validaciones para cada una de las alternativas hasta que encontramos la ideal\u201d, destaca Guantay.<\/p>\n \u201cMucho trabajo, mucha gente involucrada, muy interdisciplinario. Eso es lo m\u00e1s valioso de proyectos de esta envergadura. No s\u00f3lo el resultado, sino el aprendizaje mutuo y el proceso\u201d, a\u00f1ade Garc\u00eda. Sin embargo, el esfuerzo tuvo sus frutos. \u201cEstuvimos en un congreso internacional de c\u00e1ncer de mama y la respuesta a nuestro trabajo fue muy positiva. Se entusiasmaron al ver que estos resultados surgieron de un producto natural y que implican una alternativa a los PARPi\u201d, expresa Guantay con orgullo.<\/p>\n Ambas destacan la importancia que tuvo para esta investigaci\u00f3n el subsidio \u201cTrust in Science\u201d y el apoyo de la empresa GlaxoSmithKline, cuya colaboraci\u00f3n fue articulada por el CONICET. \u201cLa clave fue contar con un cofinanciamiento nacional-internacional, ya que un proyecto de esta envergadura hubiese sido imposible s\u00f3lo con financiamiento local. Todos los ensayos realizados son muy costosos y dificultosos, pero son fundamentales para demostrar la validez de los resultados\u201d, concluye Garc\u00eda.<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":" Especialistas del CONICET demuestran que el bloqueo de la enzima dCK permite matar de forma selectiva ciertas c\u00e9lulas cancerosas. El estudio sienta las bases para desarrollar nuevas drogas oncol\u00f3gicas. 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